非抗组胺药在慢性荨麻疹治疗中的应用

刘璐苑 季必华



非抗组胺药在慢性荨麻疹治疗中的应用

刘璐苑 季必华

【摘 要】慢性荨麻疹的一线治疗药物以第二代组胺H1受体拮抗剂为主，但一些慢性难治性荨麻疹患者往往对组胺H1受体拮抗剂耐受，临床上常常联合组胺H1受体拮抗剂与非抗组胺药共同治疗此类慢性难治性荨麻疹，以提高疗效。常用的非抗组胺药物有免疫抑制剂、白三烯受体拮抗剂、三环类抗抑郁药、生物制剂等。

【关键词】慢性荨麻疹 组胺H1受体拮抗剂 非抗组胺药物 治疗

作者单位：皖南医学院弋矶山医院皮肤性病科 安徽 241001

2015-11-16收稿，2015-12-29修回

组胺H1受体拮抗剂目前仍然公认是治疗慢性荨麻疹的一线药物，但在慢性荨麻疹的发病机制中，除组胺外，白三烯、血小板活化因子及多种细胞因子也参与其发病，导致部分患者单纯抗组胺药治疗反应较差或抵抗，这种情况下需要选择联合非抗组胺药控制疾病。

1　三环类抗抑郁药

早年有研究者对三环类抗抑郁药多塞平进行了双盲对照试验研究。由于其同时有抗H1、H2和抗毒蕈碱的作用，因此对慢性荨麻疹可能有一定的疗效。Goldsobel AB等［1］研究发现，与安慰剂相比，多塞平可明显缓解组胺和可待因引发的皮肤风团，其抗胆碱副作用如便秘和口干等可能会跟随其镇静作用而发生。因此，在治疗慢性荨麻疹时多塞平（以及其他三环类抗抑郁药如去甲替林）是有效的。最近的一项研究也表明，如果高剂量组胺H1受体拮抗剂治疗无效，可考虑联合使用多塞平［2］。

2　白三烯受体拮抗剂

由于皮内注射极小剂量的白三烯D4（LTD4）即可引发风团/红斑反应，白三烯受体拮抗剂扎鲁司特和孟鲁司特被用于慢性特发性荨麻疹患者的治疗。但抗白三烯药治疗慢性荨麻疹疗效评价不一。Wan KS等的一项包括50人的随机单盲对照研究表明，白三烯受体拮抗剂、H1受体拮抗剂以及H2受体拮抗剂三种药联合使用，与H1受体拮抗剂联合H2受体拮抗剂的两种药物联合使用相比，前者治疗慢性荨麻疹可取得更好的疗效。该试验将50名两种药物联合治疗失败的受试者随机分为AB两组，A组（30人）联合使用白三烯受体拮抗剂、H1受体拮抗剂以及H2受体拮抗剂，B组（20人）则继续使用原方案，四周后A组受试者的荨麻疹活动性评分（UAS）从35.2%下降到21.2%，而B组则保持在33.9%［3］。

3　免疫抑制剂

免疫抑制剂可单独用于治疗难治性慢性荨麻疹，使用时应该分析其效益/风险率，并且在使用过程中必须监测不良反应及实验室指标。环孢素A，他克莫司，吗替麦考酚酯，甲氨蝶呤，咪唑硫嘌呤，以及咪唑利宾等，这些免疫抑制剂被证实对一些难治的、典型的激素依赖性慢性荨麻疹有效［4～7］。

3.1环孢素A 环孢素A对肥大细胞脱颗粒有中等度的直接抑制作用，且可抑制嗜碱性粒细胞脱颗粒，对巨噬细胞产生白介素-1（IL-1）也有一定抑制作用。其作用不同于细胞毒类药物，它仅抑制细胞免疫和胸腺肽依赖性抗原的体液免疫，而不显著影响机体的一般防御能力。多个安慰剂对照的双盲和开放研究证实该药与第二代组胺H1受体拮抗剂联合治疗慢性荨麻疹有效［8～9］。固其不良反应如高血压和可逆的肾功能损伤等发生率高而不作为常规治疗药物，只用于抗组胺药无效的顽固病例。使用中应监测血压及肾功能。环孢素A治疗慢性荨麻疹的风险/效益比要优于长期使用糖皮质激素。

3.2他克莫司 他克莫司能抑制T淋巴细胞的活性，Kessel A等对19例慢性特发性荨麻疹患者使用小剂量的他克莫司进行疗程为12周的治疗并观察分析，治疗有效率为70.5%，停药3个月后，3/10未复发，3/10病情有轻度反复，单独使用组胺H1受体拮抗剂可控制症状，4/10则完全复发。该研究结果表明他克莫司可以作为严重慢性特发性荨麻疹患者的一种治疗选择［10］。该药可能出现腹痛、腹泻、头痛等不良反应。

3.3吗替麦考酚酯（MMF） MMF是麦考酚酸的前体药物，它通过抑制淋巴细胞增殖和抗体生成而发挥作用。关于MMF在治疗一些皮肤疾病，包括银屑病，免疫性大疱性疾病和结缔组织病等有效性的文章有不少报道，但在治疗慢性荨麻疹方面目前大样本的研究数据较少。Zimmerman AB等［11］对2001～2009年间共19例使用MMF治疗的自身免疫性或慢性特发性荨麻疹患者的回顾性分析发现，MMF有助于改善这两种类型的慢性荨麻疹症状（91%比88%），但完全控制率前者比后者更高（70% 比41%）。完全控制症状的剂量从1g/d到6g/d不等。MMF耐受性良好，没有严重的感染或实验室指标异常发生。最常见的不良反应是胃肠道症状。有报道经环孢素治疗亦失败的慢性难治性荨麻疹，使用MMF可控制症状。该文还发现MMF联合口服泼尼松有助于慢性荨麻疹症状更快控制。在病情完全控制后再后续使用组胺H1受体拮抗剂，可以减少停MMF后病情的复发率［12］。

3.4咪唑利宾 咪唑利宾是一种新开发的低毒性免疫抑制剂，其药理学作用与MMF相似。有报道认为咪唑利宾对某些慢性自身免疫性荨麻疹有效，特别是对常规治疗方法不敏感的病例。该报道中的病例自体血清皮肤试验阳性，且组胺H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、口服糖皮质激素以及环孢素治疗无效，在使用咪唑利宾与口服泼尼松联合治疗后，症状逐渐控制，泼尼松逐渐减量，过程中没有观察到明显的不良反应。其药理作用机制可能是咪唑利宾可在一定程度上阻止抗IgE自身抗体作用于嗜碱性粒细胞表面［13］。

3.5雷公藤多甙 雷公藤多甙具有明确的抗炎和免疫抑制作用，用于多种皮肤变应性炎症有明确的疗效，虽然临床缺乏多中心大样本研究，但一些开放临床研究证实，在抗组胺药物治疗无效情况下，可以选择联用该药，通常不单独使用。治疗中应注意其生殖毒性和肝肾损害。

4　生物治疗

奥马珠单抗（omalizumab，抗IgE单抗） 是由单克隆细胞合成的且仅针对人体IgE分子的单克隆抗体。其治疗过敏性哮喘的疗效是肯定的，且安全性较高［14］，也是近年来比较关注的治疗慢性荨麻疹的药物，目前已在包括美国和欧盟在内的全球30 多个国家使用。在荨麻疹方面主要用于治疗难治性慢性特发性荨麻疹，但关于其长期疗效及安全性目前尚缺乏大样本的数据。

Silva PM等［15］回顾性分析了7名慢性难治性荨麻疹患者接受奥马珠单抗长期治疗后的临床疗效，治疗时间均长于24个月，平均为35个月。7名受试者均对大剂量组胺H1受体拮抗剂（4倍于常规剂量）、白三烯受体拮抗剂以及糖皮质激素（平均10～30mg/d，持续48个月）治疗抵抗。与治疗前相比，第1疗程结束后患者UAS下降明显（P=0.017），其中有4名患者症状得到完全缓解。而第5个疗程结束后所有患者UAS均降为0。因此，奥马珠单抗可以长期使用来缓解慢性荨麻疹患者的症状，且没有明显不良反应。但该研究发现奥马珠单抗似乎并没有改变慢性荨麻疹的自然病程。

奥马珠单抗不仅可以减小荨麻疹速发相的风团面积，还能在皮肤的迟发相反应中减少嗜酸性粒细胞的募集。使用剂量是每4周皮下注射一次150mg 或300mg，但具体疗程还有待进一步确定。有研究发现，慢性荨麻疹患者在第8周接受第3次也是最后一次奥马珠单抗注射后，继续增加并观察20周的，发现瘙痒和风团仍会逐渐减少，这些数据提示四周的疗程是不够的，有的患者也许需要更长的疗程。

慢性荨麻疹影响生活质量，大约有1/2的患者使用常规剂量组胺H1受体拮抗剂没有明显效果。白三烯受体拮抗剂、三环类抗抑郁药、免疫抑制剂及生物制剂等联合H1受体拮抗剂治疗慢性难治性荨麻疹，对部分患者疗效是肯定的，但必须积极监测不良反应的发生。部分免疫抑制剂以及生物制剂奥马珠单抗等用于治疗慢性荨麻疹，在我国使用的并不多，有待于进一步临床研究。

参考文献

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2 Adhya Z，Karim Y.Doxepin may be a useful pharmacotherapeutic agent in chronic urticaria［J］.Clin Exp Allergy，2015，45（8）：1370.

3 Wan KS，Chang YS.Efficacy of leukotriene receptor antagonist with anti-H1 receptor antagonist plus anti-H2 receptor antagonist for treatment of refractory chronic idiopathic urticaria［J］.Dermatolog Treat，2014，25（6）：459～461.

4 Khan DA.Alternative agents in refractory chronic urticaria：Evidence and considerations on their selection and use［J］.Allergy Clin Immunol：In Practice，2013，1：433～440.

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9 Kessel A，Toubi E.Cyclosporine-A in severe chronic urticaria： the optionfor long-term therapy［J］. Allergy，2010，65：1478～1482.

10 Kessel A，Bamberger E，Toubi E.Tacrolimus in the treatment of severe chronic idiopathic urticaria： An open-label prospective study［J］.Acad Dermatol，2005，52：145～148.

11 Zimmerman AB，Berger EM，Elmariah SB，et al.The use of mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune and chronic idiopathic urticaria： experience in 19 patients［J］.Acad Dermatol，2012，66（5）：767～770.

12 Raghavendran R，Humphreys F，Kaur M.Successful use of mycophenolate mofetil to treat severe chronic urticaria in a patient intolerant to ciclosporin［J］.Clinical and Experimental Dermatology，2014，39：68～69.

13 Takashi H，Tamihiro K，Norito I，et al.Mizoribine treatment for antihistamine-resistant chronic autoimmune urticaria［J］.Dermatologic Therapy，2012，25：379～381.

14 Padullés Zamora N，Comas Sugra es D，Méndez cabaleiro N，et al.Retrospective analysis of omalizumab in patients with severe allergic asthma［J］.Farm Hosp，2013，37（5）：399～405.

15 Silva PM，Costa AC，Mendes A，et al.Longterm efficacy of omalizumab in seven patients with treatment-resistant chronic spontaneous urticaria［J］. Allergol Immunopathol （Madr），2015，43（2）：168～173.

/（编审：赵政龙）

Application of non-antihistamines in treatment of chronic urticaria

Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，Anhui

LIU Lu-yuan，JI Bi-hua

Key Words:Chronic urticaria；Histamine H1 receptor antagonists；Non- antihistamines；Therapy

Abstract:The first-line therapy for chronic urticaria is given priority to the second generation of histamine H1 receptor antagonists，but some patients with chronic refractory urticaria often resistant to the histamine H1 receptor antagonists.Clinically，we often combined histamine H1 receptor antagonists with non-antihistamines to treat chronic refractory urticaria in order to improve curative effect.The commonly used non-antihistamines include immune inhibitors，leukotriene receptor antagonists，tricyclic antidepressants，biological agents，etc.

【中图分类号】R587.1

【文献标识码】A

【文章编号】1671-8054（2016）02-0131-03

作者简介：刘璐苑，女，皖南医学院硕士研究生