胰高血糖素样肽1中枢食欲调节作用研究进展

李晓庆 综述，赵晓龙，李益明 审校（复旦大学附属华山医院内分泌科，上海200040）

胰高血糖素样肽1中枢食欲调节作用研究进展

李晓庆 综述，赵晓龙，李益明 审校
（复旦大学附属华山医院内分泌科，上海200040）

胰高血糖素样肽1；食欲；下丘脑；脑干；中脑边缘奖赏系统；综述

以胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide1，GLP-1）为基础的新型降糖药物已在2型糖尿病患者的临床治疗中取得了良好的疗效。除了人们所熟知的GLP-1作用于胰腺引起葡萄糖依赖的胰岛素释放效应外，GLP-1还可作用于中枢引起食欲抑制效应，在维持机体能量平衡中发挥重要作用。GLP-1抑制食欲的作用机制仍有待进一步研究，本文试图根据GLP-1在中枢的不同作用部位总结其对食欲相关神经核团的作用及可能机制，为GLP-1相关药物抑制食欲、减轻体质量效应提供新的思路，并对其在临床应用领域的扩展提出展望。

1　GLP-1　及其受体

GLP-1为胰高血糖素原的裂解产物，是一种主要由远端回肠、直肠和结肠的L细胞分泌的多肽激素，肠腔内的营养物质如葡萄糖、脂肪等能直接刺激GLP-1的释放。在大脑中，GLP-1可以由孤束核尾部一些不含儿茶酚胺的神经元产生，这些神经元是大脑中唯一可以合成GLP-1的区域［1］。Kastin等［2］用放射性核素标记的GLP-1类似物证实了外周应用GLP-1可透过血脑屏障进入脑实质的事实。

GLP-1通过与其受体结合而发挥其生理效应。GLP-1受体属于G蛋白偶联受体B家族（分泌素家族）中的胰高血糖素受体亚家族。其除表达于胰腺外，还表达于中枢神经系统、胃肠道、心血管、肺、肾脏、淋巴细胞、间充质干细胞等组织［3］。在中枢神经系统，GLP-1受体主要表达于脑干、穹隆下器官、下丘脑、中脑边缘系统、颞叶皮层和海马等区域的神经细胞上［4-5］。

2　中枢神经系统对摄食的调节

中枢神经系统对机体摄食行为的调节分为2种，一种是根据维持机体能量存储的稳态所需来调节机体的适当进食，另一种则是超出机体能量稳态需求范围之外的，即为获得饮食的快感而进行的摄食［6］，也称食物奖赏行为。前者主要受下丘脑和脑干的调节，后者则主要受中脑边缘奖赏系统的调节。

脑干的孤束核（NTS）和最后区（AP）可以接收来自循环中的营养、上行神经纤维和激素（瘦素、胰岛素、CCK、胃饥饿素、GLP-1等）的信号，将其传导至下丘脑及中脑边缘奖赏系统。下丘脑弓状核（ARC）含2种不同的神经元群：一种共表达促进食欲的神经肽（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP），另一种则共表达抑制食欲的前阿黑皮素（POMC）和可卡因-苯丙胺调节转录肽（CART），其中POMC可通过裂解生成α-黑色素细胞刺激素（α-MSH），其受体MC3/4-R在下丘脑室旁核（PVN）、外侧下丘脑（LH）等诸多核团及下丘脑外区域广泛表达，并共同组成中枢黑皮质素系统。α-MSH与MC3/4-R结合可产生抑制摄食，增加能量消耗作用，AgRP与MC3/4-R结合、NPY与NPY1/5R结合则可拮抗α-MSH的作用［6］。下丘脑摄食调节相关其他区域如腹内侧核（VMN）、背内侧核（DMN）等同样接受来自孤束核及弓状核的信息，共同调节机体的摄食量，维持机体的能量稳态。中脑腹侧被盖区（VTA）及其向伏隔核（NAc）的多巴胺能神经投射则介导了稳态需求之外的过量摄食。而过量饮食是导致肥胖形成及减肥困难的关键原因。本文将分别对GLP-1及其受体在下丘脑、脑干及中脑边缘系统的作用相关研究进行阐述。

3　GLP-1　及其受体在下丘脑的作用

中枢产GLP-1的孤束核的神经纤维投射遍及整个下丘脑，以下丘脑室旁核和背内侧核密度最高，弓状核密度最低［1］，而下丘脑中GLP-1R分布却与此不同，以下丘脑视上核、弓状核、室旁核和背内侧核密度较高［7］。既往利用c-Fos蛋白的免疫反应性来标记中枢各核团神经元对GLP-1反应性的研究结果不尽相同，但均显示脑室内注射GLP-1类似物Exendin-4（Ex-4）后，大鼠PVN和ARC中c-Fos表达增加［8-10］。另有研究表明，腹腔内注射EX-4能引起小鼠PVNc-Fos表达增加［11］，提示GLP-1可激活下丘脑食欲相关神经元。

弓状核的NPY/AgRP和POMC/CART神经元共同调节机体的进食量，维持机体的能量平衡，很多研究表明，GLP-1可以作用于这些神经元。将大鼠禁食48 h后可见NPY/AgRP mRNA明显增加，POMC/CART mRNA明显减少，脑室内应用GLP-1则会使该变化明显减弱［10］。Sandoval等［12］发现，利拉鲁肽可使肥胖大鼠摄食减少，体质量减轻，并应用免疫组化和原位杂交技术发现外周应用的利拉鲁肽可特异地结合于大鼠弓状核CART神经元，使CART mRNA表达增加，NPY和AgRP mRNA表达减少，POMC mRNA未受影响。与其他研究相一致，该研究还发现，在NPY/AgRP神经元表面并未见GLP-1R的表达。进一步电生理学研究表明，应用GLP-1刺激大鼠脑切片NPY细胞，可产生内向电流，而阻断GABA-A受体后该电流消失。由此推断，GLP-1可直接作用于弓状核POMC/CART神经元，并通过GABA能神经纤维间接作用于NPY/AgRP神经元［13］。将GLP-1R拮抗剂EX-9注入弓状核可使GLP-1减体质量作用减弱［13］。用谷氨酸钠破坏大鼠弓状核后，GLP-1的抑制摄食作用完全消失［14］。因此作者推断，弓状核参与了GLP-1在下丘脑的食欲调节作用，且该作用是通过POMC/CART神经元直接介导的，NPY/AgRP神经元可能间接参与了该作用。

综上所述，室旁核内有GLP-1R表达及GLP-1神经元的纤维投射分布，中枢或外周应用GLP-1后可见室旁核c-Fos表达增加。进一步研究表明，将Ex-4直接注入大鼠室旁核内，可见显著的摄食抑制作用［15］。Katsurada等［16］将GLP-1R拮抗剂Ex-9注入室旁核后见实验大鼠摄食量明显增加，并应用逆向追踪和免疫组织化学技术证实了孤束核GLP-1能神经纤维至室旁核的直接投射。由此可见，内源性GLP-1在室旁核的食欲调节作用。

4　GLP-1　及其受体在脑干的作用

孤束核位于延髓界沟的外侧，是大脑内唯一可产生GLP-1的核团。虽然循环中的GLP-1可以通过血脑屏障，但是由肠道L细胞产生的GLP-1进入血循环后便很快会被二肽基肽酶降解为无活性的片段。内源性GLP-1的半衰期不足3 min，肠道来源的GLP-1究竟有多少能够到达中枢神经尚未可知［17］。因此推断中枢产生的GLP-1对其生理效应的发挥是必不可少的。Barrera等［18］应用RNA干扰技术敲除实验大鼠孤束核胰高血糖素原基因后，其较对照组大鼠会表现出明显的贪食和体质量增加，也证实了中枢来源GLP-1的重要性。

孤束核是一般内脏感觉神经纤维和味觉纤维的终止核，可以接收从胃肠道传入的迷走神经纤维和从舌传入的味觉纤维。可以说脑干是整合迷走神经传入的胃肠道信号的第一站。迷走神经-脑干通路的完整性对于外周或中枢GLP-1调节胃肠道运动作用的发挥都是必不可少的。离断迷走纤维后会使中枢或外周应用GLP-1受体激动剂后引起大鼠胃排空延缓的作用消失［19］。横膈下离断双侧迷走神经干或用辣椒素破坏迷走纤维后可使外周应用GLP-1介导的抑制摄食作用消失［20-21］。

孤束核局部注入Ex-4可引起大鼠摄食量显著降低，体质量明显下降［22］。四脑室或孤束核内注入GLP-1受体拮抗剂可使大鼠摄食量明显增加，均提示孤束核正常的GLP-1受体信号在摄食终止中起到一定作用［23］。

孤束核的神经纤维可以广泛投射到前脑、下丘脑和中脑边缘系统的很多区域［24］。研究表明，离断孤束核含GLP-1神经纤维到下丘脑背内侧核的上行通路会减少饱食后小鼠背内侧核c-Fos的表达，也证实了含有饱食信号的GLP-1神经纤维从孤束核投射到下丘脑并激活该部位的GLP-1受体的神经通路的存在［25］。既往认为脑干至下丘脑/前脑的神经投射及下丘脑/前脑对其的整合处理对GLP-1生理作用的发挥是必需的。但Hayes等［26］研究发现，腹膜下或四脑室注射GLP-1受体激动剂后所引起的如摄食减少、胃排空延缓、心率加快等一系列生理反应在去大脑小鼠中同样存在，提示后脑本身足以介导外周或中枢GLP-1生理作用的发挥。另外，近年来脑干对中脑边缘系统的神经投射及其在食物奖赏行为中发挥的重要作用也引起了研究的热潮。研究证实，孤束核产GLP-1神经元对VTA及NAc的直接纤维投射［27］，并应用累进比率模型和条件位置性偏爱模型证实，孤束核或臂旁外侧核局部应用GLP-1受体激动剂可以减弱食欲和对美食的动机行为，并且该作用与GLP-1引起的胃部不适或可能导致的活动减少作用无关［22，28］。

5　GLP-1　及其受体在中脑边缘奖赏系统中的作用

由中脑边缘奖赏系统介导的食物奖赏行为近来引起了学者的广泛关注。很多与摄食调节相关的激素都对位于VTA及NAc的神经元有直接作用，GLP-1也是其中重要的一员。

早在1999年Merchenthaler等［4］就发现了GLP-1R mRNA在VTA和NAc的表达。既往研究表明，将脑室内应用不能引起厌食效应的低剂量Ex-4注入VTA内可使试验大鼠摄食量显著减少，体质量减轻，将其应用于NAc的核（NAcC）可见摄食减少，但体质量未见明显变化。部分研究发现，在NAc的壳（NAcSh）局部应用Ex4也可使大鼠摄食减少，但所需Ex-4剂量较VTA高［29］。与之相反，将低剂量Ex-9应用于VTA或NAcC可见摄食量明显增加。上述效应均不伴实验大鼠条件味觉厌恶的产生［27，29-30］。但有趣的是，若同时以高脂食物和正常食物饲养实验大鼠则可见应用Ex-4后，实验大鼠高脂食物摄入明显减少而正常食物的摄入量则明显增加［27］。此外，研究还发现，VTA局部应用Ex-9可减弱外周应用Ex-4引起的厌食作用［31］，可见VTA还部分参与了循环中Ex-4的生理效应的发挥。研究者还应用常用于研究药物成瘾行为的2种动物模型对食物奖赏行为进行了研究，在条件位置性偏爱模型中，VTA或NAc内注射Ex-4后发现食物奖赏作用被破坏，小鼠不再偏爱有巧克力的位置。在累进比率自身给药模型中，VTA或NAc内注射Ex-4后同样发现小鼠获取糖的动机行为明显减少。该实验还发现上述效应可被相应部位应用Ex-9所废除［29］。由此可以认为，GLP-1可以作用于中脑奖赏系统，抑制食物奖赏行为而引起摄食减少和体质量减轻。进一步的研究表明，GLP-1作用于VTA和NAcC所产生的厌食效应主要表现为每餐进食量的减少，而对进餐频率的影响较小，且VTA GLP-1受体激动后该效应的发挥至少部分是通过AMPA受体介导的［31-32］。

6　GLP-1　在肥胖治疗中的应用

目前，GLP-1应用于肥胖患者的临床研究已有了初步的进展。Vilsboll等［33］对25项有关GLP-1R激动剂用于合并或不合并2型糖尿病患者进行的随机对照试验（RCT）进行meta分析结果显示，GLP-1R激动剂可使受试者体质量显著下降。艾塞那肽用于非2型糖尿病肥胖患者的RCT研究也取得了相似的结果［34］。Astrup等［35-36］将不同剂量利拉鲁肽治疗组、安慰剂组和奥利司他治疗组进行了为期20周的RCT研究及为期2年的延长试验均证实了利拉鲁肽为安全有效地减轻体质量药物，并且能够显著改善受试者血压及糖脂代谢等心血管危险因素。进一步的临床研究证明，利拉鲁肽可以显著增加受试者饱腹感，减少能量摄入量［37］。van Bloemendaal等［38］应用功能磁共振成像（fMRI）技术将肥胖者及对照组患者进行比较，发现食物视觉刺激后肥胖组患者中枢食欲及奖赏系统区域神经元活性增强，进一步研究表明，艾塞那肽可抑制相应区域神经元的活性，且该抑制效应可被GLP-1R拮抗剂所阻断，证实了相应部位神经元参与了GLP-1抑制摄食作用。

总之，GLP-1受体在中枢神经系统中的许多核团均有表达，其在抑制食欲、减少奖赏作用引起的摄食方面发挥着重要作用。对GLP-1及其受体在食欲调节及能量平衡方面作用机制的进一步研究将有望扩大其临床应用范围，并为肥胖患者提供新的希望。

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