华氏巨球蛋白血症1例分析并文献复习

2016-09-05欧阳成宏贵州医科大学贵州贵阳550004贵州医科大学附属医院血液内科贵州贵阳550004

现代医药卫生 2016年7期

欧阳成宏，何　玲（1.贵州医科大学，贵州贵阳550004；2.贵州医科大学附属医院血液内科，贵州贵阳550004）

华氏巨球蛋白血症1例分析并文献复习

欧阳成宏，何玲△
（1.贵州医科大学，贵州贵阳550004；2.贵州医科大学附属医院血液内科，贵州贵阳550004）

Waldenström巨球蛋白血症；浆细胞；淋巴瘤；免疫球蛋白M；骨髓/病理学

华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM）又称淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL），是一类以小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞增多的血液系统恶性肿瘤，属于惰性非霍奇金淋巴瘤，其发病率较低，约占血液系统肿瘤的2%，发病人群主要以60岁以上的老年男性为主，其临床表现呈多样性，但主要以血象异常、肝脾淋巴结肿大、高黏滞综合征、周围神经病变等表现为主。现将本院2015年12月13日对1例WM患者的诊断、鉴别及治疗情况分析报道如下。

1　临床资料

患者，男，60岁，因“头昏、眼花、胸闷10 d，加重2d”入院，患者于当地医院查“血常规：白细胞计数（WBC）2.39 g/L，红细胞计数（RBC）1.93 T/L，血红蛋白（Hb）59.00 g/L，血小板计数（Plt）72.00 g/L。肝、肾功能：球蛋白（GLO）69.20 g/L，清蛋白（ALB）39.30g/L，肌酐（CREA）96.00 μmol/L。维生素B1277 pmol/L。免疫球蛋白：IgA 0.57 g/L，IgG 10.51 g/L，IgM 34.99 g/L。血β2微球蛋白（β2-MG）5.07 mg/L。肿瘤标志物全套未见异常。因考虑为“多发性骨髓瘤”于本院就诊。入院查体：神清合作，面色苍白，皮肤黏膜无黄染，无出血点，浅表淋巴结未扪及肿大，胸骨无压痛，两肺呼吸音清，无干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊未闻及病理性杂音，腹软，无压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未扪及，双下肢无水肿。完善血常规：WBC 2.91 g/L，中性粒细胞计数（Neut）1.72 g/L， Hb 55.00 g/L，Plt 63.00 g/L。肝肾功能及电解质：丙氨酸氨基转移酶（ALT）7.16 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）18.60 U/L，总蛋白（TP）98.78 g/L，ALB 38.06 g/L，GLO 60.72 g/L，CREA 80.77 μmol/L。免疫球蛋白、单项补体（C3、C4）：IgA 0.461g/L，IgM 55.30 g/L。血β2-MG 3.50 mg/L。轻链系列（血）：K轻链6 820.00 mg/dL。轻链系列（尿）：K轻链6 820.00 mg/dL。蛋白质电泳：ALB 35.7%，α球蛋白（ALPHA1）3.1%，γ球蛋白（GAMMA）44.3%。免疫固定电泳：类弹性蛋白（ELP）阳性，IgM阳性，κ轻链阳性。弥散性血管内凝血（DIC）全套检查、铁蛋白、乳酸脱氢（LDH）未见明显异常。胸部CT示：（1）双肺CT平扫未见明显异常；（2）纵隔内增大淋巴结；（3）胸椎退变；（4）肝右叶小囊肿。骨髓常规示（图1）：骨髓增生明显活跃，粒系占7.0%，红系占11.0%，粒系增生减低，粒细胞有核浆发育不平及中毒颗粒；红系增生减低，见中晚幼红细胞；成熟红细胞呈典型缗钱状改变；淋巴细胞占73%，其中原幼淋巴细胞占2%；浆细胞增生，占9%，可见双核浆细胞。考虑为WM，建议行免疫表型进一步确诊。骨髓病理活检：（骨髓）有核细胞增生取代大部分脂肪组织；增生的为一些中等或中等偏小的细胞，少数细胞髓过氧化酶（MPO）或CD235a+，可见单圆核及多圆核巨核细胞；网状纤维增加，疑肿瘤浸润，待免疫组织化学标记帮助进一步明确。流式免疫表型检测报告示：异常细胞（R3）比例较高，占全部有核细胞的71.03%，表达CD8、CD19、CD22、CD20、人类白细胞抗原-DR（HLA-DR），不表达CD5、CD16、CD10、CD7、CD19、CD14、CD117、CD123、CD64、CD11B、CD38、CD9、CD138、CD56、CD3、CD4。考虑为B系淋巴瘤浸润骨髓。结合各项实验室检查结果，诊断为WM。鉴于免疫表型CD20阳性及患者的一般情况，予RF方案（利妥昔单抗375 mg/m2，第0天；氟达拉滨25 mg/m2，第1～5天）化疗，并辅以水化、碱化、护胃、护心、保肝、止吐等治疗，静脉滴注利妥昔单抗前予地塞米松、苯海拉明预防过敏反应。化疗后患者头昏、眼花、胸闷等症状较前好转并出院。

图1　骨髓涂片（瑞氏染色，1 000×）

2　讨　论

WM为一种罕见的血液系统恶性疾病，目前临床上诊断WM采用的是2008年WHO提出的诊断标准：血清中存在单克隆免疫球蛋白IgM（IgM蛋白含量不限）；骨髓中克隆样淋巴样浆细胞大于或等于10%；瘤细胞具有典型的免疫表型（sIgM+、CD5+/-、CD10-、CD19+、CD20+、CD23-），排除其他淋巴细胞增殖性疾病、意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）及其他浆细胞系统疾病即可诊断。此例患者主要以“头昏、眼花、胸闷”及IgM升高所致的高黏滞综合征为临床表现，该患者查血常规三系减少、血β2-MG及血、尿κ轻链明显升高，免疫固定电泳ELP蛋白、IgM、κ轻链阳性。蛋白质电泳ALB降低，ALPHA1、GAMMA升高，因此首先考虑为浆细胞系统疾病（典型病例多发性骨髓瘤），但该患者行骨髓常规却提示WM可能，为进一步明确诊断，后行流式细胞学免疫表型分析检查，提示B系淋巴瘤浸润骨髓。结合患者骨髓常规提示淋巴细胞系及浆细胞均增生，以淋巴细胞系增生明显，考虑WM。

WM是骨髓中合成单克隆抗体的IgM的浆细胞样淋巴细胞增生并产生相关的高黏症状的一种疾病，常累及骨髓、淋巴结和脾，不表达CD5、CD10、CD23，常表达B淋巴细胞相关抗原如CD19、CD20、CD22、CD79a等；患者临床常具有血清IgM增多，骨髓中肿瘤细胞包括小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞等。结合本例患者IgM明显增高，骨髓中淋巴细胞及浆细胞增多，故WM诊断明确。通常临床疾病的诊断直接影响患者的预后及生存，此病需与多发性骨髓瘤、MGUS、B淋巴细胞增殖性疾病等多种相关性疾病鉴别，从而减少误诊率，并及时治疗。IgM型多发性骨髓瘤患者以溶骨性病变、肾功能损害、贫血等临床表现为主，骨髓中以骨髓瘤细胞（原始或幼稚浆细胞）浸润，流式细胞学免疫表型分析B淋巴细胞系的抗原CD19、CD20一般阴性，而以异常浆细胞表面抗原CD38、CD138阳性表达为主。MGUS一般无贫血、出血、肝脾淋巴结肿大、高黏滞综合征等临床表现，单克隆IgM的增高水平有限（一般小于15 g/L），且常保持多年无显著变化，其骨髓中是正常形态的浆细胞，浆细胞增多数量有限，但需要指出的是，部分IgM型MGUS多年后可向WM转化，临床上诊断WM时需谨慎。

目前，治疗WM的方法主要包括血浆置换、放化疗及造血干细胞移植，而治疗的药物以核苷酸类药物、烷化剂、利妥昔单抗、硼替佐米等为主，利妥昔单抗和氟达拉滨治疗WM具有良好疗效，因此这2种药物成为美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的主要治疗用药。本例患者采用的是目前公认的疗效较可的RF方案，治疗后患者的高黏滞综合征的症状及相关指标明显改善，说明患者对此方案化疗较敏感，但鉴于氟达拉滨有潜在的干细胞毒性及导致二次肿瘤的可能，需结合患者的一般情况选择合适的治疗方案。WM虽为惰性淋巴瘤，但其病程长且难以治愈，因此使患者处于长期无病生存则为临床医生及患者所密切关心的问题。目前WM的发病机制仍不非常明确，但近期有相关学者研究发现了该病的致病突变基因MYD88 L265P，该基因突变为促进WM发生的致癌因素，因此MYD88 L265P基因突变的检测将为WM的诊断、鉴别诊断、靶向治疗及预后提供全新的依据。虽然目前对MYD88 L265P基因的检测手段非常有限，但随着对该基因的进一步认识，对WM的治疗将会有更大的突破。

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