前列腺癌转移相关microRNA研究进展

黄　军，吴开杰 综述，贺大林 审校

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安　710061)



·综述·

前列腺癌转移相关microRNA研究进展

黄军，吴开杰 综述，贺大林 审校

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安710061)

摘要：前列腺癌远处转移是造成患者死亡的最主要原因。通过与靶基因3′-非翻译端靶向结合，microRNA广泛参与肿瘤的侵袭转移过程。新近研究显示，microRNA与前列腺癌转移密切相关，并可能成为未来转移性前列腺癌治疗重要的分子靶点。因此，本文将对前列腺癌转移相关的microRNA研究的最新进展做一综述，以期为转移性前列腺癌的防治提供崭新的思路和方法。

关键词:前列腺癌；转移；microRNA；靶基因

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，虽然早期前列腺癌经过治疗预后较好，但是大部分患者确诊时已属晚期，多有骨骼或其他远处脏器转移，也是导致患者死亡的主要原因，其发生、发展的具体分子机制尚未完全阐明。microRNA(miR)是一类长度为19～25nt的非编码单链RNA，其作用主要是通过其种子序列与靶基因3′-非翻译端(3′-UTR)结合而调节靶基因的表达，参与细胞的分化、凋亡、增殖、肿瘤的迁移、侵袭等过程。在前列腺癌中，异常表达的microRNA与肿瘤的进展密切相关。前列腺癌中大量异常表达的microRNA相继被筛选出来，为前列腺癌研究提供了新的思路。由于肿瘤转移(尤其是骨转移)是前列腺癌患者死亡的主要原因，本文将就前列腺癌转移相关microRNA研究进展做一综述。

1促进前列腺癌转移的microRNA

1.1miR-21miR-21在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、前列腺癌等多种肿瘤组织中表达升高，在转移性肿瘤组织中升高尤为显著。此外，在激素抵抗性的转移性前列腺癌患者血清中，miR-21表达量也显著高于激素依赖性前列腺癌患者[1]。miR-21可通过多种途径促进前列腺癌转移。例如，通过靶向调节MARCKS、PDCD4和TPM1，miR-21可以增强前列腺癌细胞DU145和PC-3的凋亡抵抗和侵袭能力。而通过靶向ANP32A和SMARCA4，miR-21则可增强前列腺癌细胞LNCaP的侵袭能力。免疫缺陷小鼠体内实验证实，尾静脉注射miR-21表达下调的PC-3M-MM2细胞可以减少肺转移的发生。此外，过表达miR-21通过靶向PTEN，激活AKT和ERK1/2信号通路，增加HIF-1alpha和VEGF的表达，可促进前列腺癌细胞血管生成，为肿瘤转移创造条件[2]。miR-21还介导前列腺癌细胞对多西他赛的化疗抵抗和白藜芦醇的抗肿瘤转移作用。此后，更多的实验相继证实，前列腺癌中，RECK、BTG2、P57Kip2和TGFBR2等抑癌基因均是miR-21的靶基因[3-4]。可见，miR-21在前列腺癌进展中扮演着类似促癌基因的角色。

1.2miR-221和miR-222miR-221和miR-222都是由X染色体编码的microRNA，其作用主要与前列腺癌雄激素抵抗形成相关。与肿瘤发生和进展密切相关的转录因子NF-kB和c-Jun可以结合于miR-221和miR-222启动子的上游区域，促进miR-221和miR-222在前列腺癌细胞中的表达。大量研究证实，雄激素非依赖性前列腺癌细胞LNCaP-AI和PC-3与雄激素依赖性细胞LNCaP相比，miR-221和miR-222表达更高。而在LNCaP-AI和PC-3中下调miR-221的表达可促进细胞的凋亡，降低其增殖、侵袭、迁移能力，相反，在LNCaP中过表达miR-221可以促进NSE的表达，促进神经内分泌分化的形成。多种与肿瘤进展相关的基因表达亦受miR-221和miR-222的影响，包括ARHI、DVL2、SIRT1、HECTD2、RAB1A等[5]。

1.3miR-182在前列腺癌组织和细胞系中，miR-182表达均上调。在正常前列腺上皮细胞RWPE-1中转染miR-182前体后，细胞增殖和迁移能力显著增强。而在PC-3和DU145中敲低miR-182，其增殖、迁移、侵袭能力则显著下调。在裸鼠体内抑制miR-182的表达可以抑制肿瘤的生长。荧光素酶报告基因实验证实多种与肿瘤转移相关的基因如RECK、MTSS1、FOXF2和NDRG1等均为miR-182的靶基因[6]。

1.4DLK1-DIO3clusterDLK1-DIO3cluster包含四种mircoRNA，分别是miR-409-3p、miR-409-5p、miR-154和miR-379，这4种microRNA在前列腺癌骨转移上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)细胞株模型ARCaPM中的表达量均高于对照前列腺癌细胞株ARCaPE。上述microRNA可抑制多种抑癌基因的表达，包括STAG2、RBL2、NPRL2、RSU1、PHC3和TUSC1等。抑制上述microRNA的表达可以逆转EMT，而上调上述microRNA的表达则可促进EMT的发生，导致E-Cadherin表达下降，Vimentin表达升高[7]。此外，体外实验证实抑制上述四种microRNA的表达可以减少前列腺癌的骨和软组织转移[8]。可见，DLK1-DIO3cluster编码的miR-409-3p、miR-409-5p、miR-154*和miR-379可以促进前列腺癌的转移。

1.5其他前列腺癌患者血清中miR-141表达升高，尤其在前列腺癌骨转移患者血清中其表达显著升高，并且与Gleanson评分、骨转移病灶数和血清碱性磷酸酶水平呈正相关。通过靶向Ship，miR-141可以调控雄激素受体的转录活性[9]。miR-96在TGFβ/mTOR信号通路起着重要作用，并参与前列腺癌骨转移，依赖于Smad的TGFβ可以促进miR-96转录，后者抑制mTOR激酶抑制剂AKT1S1的翻译，使mTOR水平升高，进而促进前列腺癌骨转移的发生[10]。

2抑制前列腺癌转移的microRNA

2.1miR-205miR-205主要表达在前列腺基底细胞，而在前列腺癌细胞和前列腺组织中则表达降低，尤其是转移性前列腺癌(如淋巴结转移)中表达更低。在前列腺癌中，miR-205与EMT的关系非常紧密，行使着类似抑癌基因的功能。在PC-3和DU145中上调miR-205的表达可逆转EMT，使E-Cadherin表达升高，细胞迁移侵袭能力降低，同时，一系列癌基因如proteinkinaseCε、IL6、EZH2、E2F1、ZEB2的表达随之下降[11]。此外，c-SRC、Bcl2、AR等一系列与肿瘤的EMT、转移相关基因被证实为miR-205的靶基因。miR-205在前列腺基膜形成与维持中起重要作用，通过可调控laminin-332及其受体integrin-β4在基膜的沉积，促进基膜3D结构和正常腺泡样结构的形成，从而阻止前列腺癌细胞的迁移侵袭[12]。miR-205还可以靶向抑癌基因IL24和IL32的启动子区域，上调IL24和IL32的表达，进而抑制前列腺癌的进展。

2.2miR-34amiR-34a是一个受p53基因调控的microRNA，研究显示miR-34a在转移性前列腺癌中表达显著降低，多个转移相关基因被证实为miR-34a的靶基因。通过靶向c-Myc和c-Met，miR-34a可抑制c-Myc-Skp2-Miz1和c-Myc-pTEFB转录复合物的活性，调控RhoA、E2F1，进而影响前列腺癌细胞的迁移侵袭能力。此外，miR-34a可以直接靶向CD44而降低CD44阳性前列腺癌祖细胞的转移能力[13]。miR-34a还参与WNT信号通路的调控，WNT信号通路中的分子TCF7和LEF1相继被证实为miR-34a的靶基因，并且参与EMT过程[14]。

2.3miR-143/145cluster在骨转移前列腺癌组织中，miR-143和miR-145的表达远低于原发性前列腺癌组织，并且在前列腺癌中，miR-143和miR-145低表达与血清PSA水平、Gleason评分和骨转移呈负相关，而与前列腺癌生化复发和无病生存率呈正相关。miR-143和miR-145可以抑制前列腺癌肿瘤干细胞标志物CD133、CD44、OCT-4、Sox2、c-Myc和KLF4的表达，并且ZEB2和miR-145之间被证实存在一个负反馈调控回路，使得miR-145可以抑制PC-3、DU145和C4-2B细胞的迁移侵袭和EMT[15]。此外，大量实验证实，通过靶向KRAS、MMP13、GOLM1、FSCN1、SWAP70、HEF1、ERG、PCGEM1、DAB2等多种基因，miR-143和miR-145可以抑制前列腺癌细胞迁移侵袭和骨转移。

2.4其他miR-224在前列腺癌中起着抑癌基因的作用，可通过与TRIB1、TPD52和apelin等多种基因的3’-UTR靶向结合，促进前列腺癌细胞的凋亡，降低其增殖、侵袭、迁移能力，从而抑制前列腺癌转移[16]。并在前列腺癌组织标本中，miR-224的表达与肿瘤的病理分期、转移、患者血清PSA水平和生存时间呈负相关。miR-100在骨转移前列腺癌组织中的表达量显著低于原发性前列腺癌组织，通过靶向microRNA诱导的沉默复合体效应蛋白AGO2mRNA，可下调c-Myc、Oct4和Klf4的表达，负向调控PC-3和DU145的侵袭、迁移、EMT、克隆形成和干细胞特性[17]。miR-1和miR-200与SLUG之间存在一个自我强化的环路，通过这个环路，miR-1和miR-200能抑制EMT的发生[18]。此外，miR-1和miR-133a可以靶向PNP来抑制PC-3和DU145细胞的增殖、迁移和侵袭。靶向TGF-α的miR-152亦可降低前列腺癌细胞的侵袭迁移能力。在PC-3和DU145细胞中过表达miR-203可以逆转EMT的发生，并抑制细胞增殖、迁移和侵袭，而这主要因miR-203对CKAP2、LASP1、BIRC5、WASF1、ASAP1、RUNX2和LASP1等基因的靶向调控产生。并且，miR-203介导了EGFR信号通路参与的前列腺癌骨转移和酪氨酸激酶抑制剂的耐药[19]。人类9号染色体编码的miR-23b和miR-27b组成一个家族，其表达在去势抵抗性前列腺癌中降低，体外实验证实，过表达miR-23b和miR-27b的前列腺癌细胞ALVA31和PC3-ML其E-cadherin蛋白表达升高，GTP酶Rac1活性升高，细胞的侵袭、迁移能力显著下降。此外，靶向CXCR4的miR-494-3p能抑制PC-3和DU145生长、侵袭、迁移，并促进细胞凋亡[20]。

3结语

如今，有关microRNA在前列腺癌中的研究日渐增多，与前列腺癌进展相关的microRNA不断被发现，microRNA参与前列腺癌转移已被广泛证实。但是，目前的研究大多局限于实验室阶段，microRNA直接应用于临床还有待进一步研究。因此，我们仍需要更深入地研究microRNA在前列腺癌中的应用，以期为前列腺癌的临床诊断、治疗提供更好的思路。

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(编辑何宏灵)

收稿日期：2015-07-15修回日期：2015-09-17

基金项目：国家自然科学基金(NSFC81202014)

通讯作者：贺大林，教授.E-mail: hedl@mail.xjtu.edu.cn

作者简介:黄军(1990-)，男(汉族)，研究生在读.研究方向：microRNA在泌尿系肿瘤恶性进展中的作用及机制研究.E-mail: 846969656@qq.com

中图分类号:R737.25

文献标志码:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.04.022