内质网应激中IRE1级联反应对动脉粥样硬化的作用*

刘斯文，　郭晓辰，　张军平△

(天津中医药大学1研究生院，2第一附属医院心血管科， 天津 300193)



内质网应激中IRE1级联反应对动脉粥样硬化的作用*

刘斯文1，郭晓辰2，张军平2△

(天津中医药大学1研究生院，2第一附属医院心血管科， 天津 300193)

Role of IRE1 cascade mediated by endoplasmic reticulum stress in atherosclerosis

[关键词]内质网应激； 未折叠蛋白反应； 需肌醇酶1； 级联反应； 动脉粥样硬化

1概述

内质网(endoplasmic reticulum，ER)蛋白质折叠在生理上是至关重要的，它的破坏导致内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)触发动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)发生发展。未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)是目前研究最为透彻的ERS信号通路，一定程度的UPR有利于维持ER功能和细胞生存，但过强或过久应激则诱发细胞凋亡。UPR是由ER常驻分子伴侣葡萄糖调节蛋白78/免疫球蛋白重链结合蛋白(glucose-regulated protein 78/immunoglobulin heavy chain binding protein，GRP78/BiP)和ER上3种跨膜信号转导蛋白需肌醇酶1(inositol-requiring enzyme 1，IRE1)、双链RNA依赖的蛋白激酶样ER激酶(PKR-like ER kinase，PERK)、活化转录因子6(activating transcription factor 6，ATF6)感知和介导的一种适应性代偿防御机制[1]。它的发现者Kazutoshi Mori和Peter Walter于2014年获得了有“诺贝尔风向标”之称的拉斯克基础医学奖。

UPR通常起到保护细胞的作用并且有助于重新建立细胞稳态，但持续激活的UPR可以导致多种病症的发展，这些疾病共同的发病机制是UPR信号传导途径的慢性活化[2]。在人类细胞持续的UPR过程中，细胞首先激活IRE1继而削弱IRE1的活性，当人为地维持IRE1活性时，细胞存活率明显增强，虽然哺乳动物IRE1促进细胞存活，但它可以通过衰减抗凋亡的miRNAs来启动细胞凋亡[3]。IRE1信号在细胞内环境稳态中具有重要意义，与细胞生存或死亡之间存在因果关系，它可能是决定细胞命运的关键因素。越来越多的研究表明，IRE1级联反应参与人体病理生理过程，被视为慢性疾病的潜在治疗靶点，有针对性和选择性地激活IRE1影响AS防治[4]。

在AS的不同阶段中UPR信号通路呈现出活化的时序模式，AS早期，在动脉受损和泡沫细胞出现之前的AS敏感区域，内皮细胞中IRE1减轻ER负荷维持ER稳态，起到促细胞存活作用；AS进展期，病变区域ERS持续时间延长和强度增加，IRE1启动细胞凋亡传导途径，导致平滑肌细胞和巨噬细胞凋亡[4]，而抑制人主动脉平滑肌细胞自噬也会增强ERS诱导的细胞凋亡[5]，加速斑块破裂，导致血栓形成。大量研究表明UPR介导的血管细胞死亡与斑块不稳定和AS的临床进展密切相关，IRE1级联反应影响甚至决定了AS的发展和转归。

2IRE1级联反应的分子机制

IRE1定位于ER膜上，是第一个被发现的对未折叠蛋白聚集作出反应的ER的I型跨膜蛋白，具有丝氨酸/苏氨酸激酶和核糖核酸内切酶活性双重功能，是UPR中进化得最保守、最重要的通路[6]。哺乳动物基因组含有2个IRE1同源体IRE1α和IRE1β，IRE1α广泛表达于各种组织，IRE1β 仅表达于肠道上皮细胞。IRE1α基因位于17号染色体，由87 113个碱基构成，能特异性地切割RNA。

真核细胞处于ERS时，IRE1可以感知ERS而与分子伴侣GRP78分离，在ER腔的结构域发生二聚化, 二聚体激活其蛋白激酶活性，使激酶域自磷酸化，进而激活特定位点羧基末端的核糖核酸内切酶活性，在mRNA水平上剪切其下游转录因子X盒结合蛋白1(X box-binding proterin 1，XBP1)的26个碱基内含子，产生一种功能性转录因子剪接型XBP1(spliced XBP1，sXBP1)。sXBP1可以进入细胞核内与未折叠蛋白反应元件相结合，从而促进蛋白折叠，加速错误蛋白降解，以缓解ERS恢复内环境稳态[3]。sXBP1也影响细胞凋亡途径，其通过诱导CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白/生长停滞及DNA 损伤诱导蛋白153(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein/growth arrest and DNA damage-inducible protein 153，CHOP/GADD153)表达[7]、上调B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族中促凋亡因子Bak和Bax表达、下调抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-XL表达[8]来启动细胞凋亡程序。然而也有研究表明，sXBP1基因沉默能够促进ERS介导细胞凋亡，而sXBP1基因过表达可以抑制凋亡发生，sXBP1通过调节caspase-12、p-JNK和CHOP来负向调控细胞凋亡程序[9-10]。此外，XBP1缺失导致IRE1α过度激活，从而启动细胞内调节IRE1α依赖性衰解(regulated IRE1α-dependent decay，RIDD)反馈激活机制，RIDD可以通过抑制抗caspase-2 miRNA激活线粒体凋亡途径，控制细胞死亡信号[11]。

另一方面，持续激活的IRE1α激酶结构域可募集一种位于ER膜上的调节蛋白肿瘤坏死因子受体相关因子2(TNF receptor-associated factor 2，TRAF2)，继而与凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)共同形成IRE1/TRAF2/ASK1复合物，通过磷酸化MKK4和MKK7而激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)及p38丝裂素活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)，活化后的JNK促进Bcl-2家族中促凋亡因子PUMA以及CHOP、caspase-3等凋亡基因表达，进一步启动死亡受体或线粒体途径诱导细胞凋亡[12]。与此同时，IRE1α也能激活核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信号途径启动炎症反应[13]。

此外，研究发现UPR可以调节不同的自噬相关基因，ERS介导的细胞自噬主要依赖于UPR[14]，IRE1涉及自噬的活化，自噬蛋白微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)阳性囊泡的形成依赖IRE1，在自噬相关基因(autophagy-related gene，ATG)敲除细胞可以观察到IRE1α介导NF-κB炎症反应激活，抑制IRE1α活化和增加自噬均可以缓解ERS诱导的炎症和细胞死亡[13]，意味着自噬失调可能激活IRE1和其下游的转录因子，而sXBP1缺失诱导自噬表明UPR可以限制自噬的程度[15-16]。TRAF2连接的IRE1和JNK活化导致Bcl-2磷酸化，从而使自噬调节蛋白Beclin-1解离，激活PI3K复合体和自噬[14]。敲除细胞IRE1基因或运用JNK抑制剂处理细胞后抑制了细胞自噬，说明IRE1-JNK途径在ERS介导的自噬反应中是至关重要的[17]。

AS是动脉壁的慢性炎症过程，动脉壁血管细胞结构功能改变影响AS发生发展，主要包括血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞。血管内皮细胞功能障碍是AS的始动因素，平滑肌细胞增殖和迁移影响纤维帽形成和斑块稳定，单核细胞衍生的巨噬细胞是AS过程的主要驱动力，激活病灶巨噬细胞的炎症反应是促进AS的关键，而斑块坏死在很大程度上是由巨噬细胞凋亡所导致[4]。在人类AS形成中伴有自噬发生，大部分观点认为在早期AS中自噬起保护作用，平滑肌细胞和巨噬细胞自噬可以稳定斑块，而在AS进展期自噬功能受损导致内皮细胞与巨噬细胞凋亡，进而加剧血栓形成、斑块破裂[18]。动脉壁中多种因素会干扰ER功能引起血管细胞发生ERS，IRE1级联反应主要涉及IRE1-XBP1与IRE1-JNK两条信号传导途径，它们在AS病理过程中扮演了重要角色。

3IRE1-XBP1通路与AS

IRE1-XBP1信号通路对细胞存活或凋亡具有重要影响，可介导细胞自噬或凋亡，影响AS进程，为干预AS提供潜在的治疗靶点。XBP1碱性亮氨酸拉链(basic leucine zipper，bZIP)结构蛋白，属于环腺苷酸反应元件结合蛋白/活化转录因子(cyclic AMP response element binding protein/activating transcription factor，CREB/ATF)家族中的一种重要转录因子，是哺乳动物细胞ERS信号转导过程中的中枢性调节分子[3]。全基因组鉴定显示XBP1有407个结合位点，相关靶基因有545个，其中大量基因与UPR目的基因相关。sXBP1的编码区由1 131个核苷酸组成，基因的功能区位于22号染色体，sXBP1可以将哺乳动物UPR与脂质生物合成相联系[19]。

研究发现ApoE基因敲除小鼠AS病变分支点及斑块区域sXBP1高表达可以导致AS病变发展[20]。在AS进展期，磷酸化IRE1α定位于脂质丰富的区域和CD68阳性的巨噬细胞。相比之下，内膜增生区域磷酸化IRE1α表达微弱且更加分散。氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoproteins，oxLDLs)触发血管细胞ERS和UPR，在巨噬细胞聚集的斑块中GRP78、p-IRE1α和sXBP1表达上调[21]。高胆固醇血症是AS的独立危险因素，XBP1缺乏反馈性激活上游的IRE1α，进而启动RIDD途径调控脂质代谢平衡。在血脂正常的小鼠中，肝脏XBP1基因敲除会导致严重的低脂血症，通过沉默或敲除IRE1α基因来抑制RIDD，可以逆转小鼠的低脂血症。而在血脂异常的小鼠中，XBP1基因敲除可以有效改善小鼠的高胆固醇血症[22]。

在AS病变过程中，XBP1维持内皮细胞的完整性，分支点血液紊流触发血管内皮细胞sXBP1表达，持续激活的sXBP1导致内皮细胞凋亡和AS发展[20]。在人AS病灶处聚集有氧化磷脂(oxidized 1-palmitoyl-2-arachidonyl-sn-3-glycero-phosphorylcholine，oxPAPC)，含有oxPAPC的病变区域发生UPR，在人主动脉内皮细胞中oxPAPC可以介导内皮细胞慢性炎症反应，诱导ERS和UPR的活化，选择性沉默XBP1影响oxPAPC诱导的炎症因子IL-8、IL-6和MCP1以及趋化因子CXCL3的表达[23]。研究发现，在条件性敲除内皮细胞XBP1基因的小鼠动脉血管中，自噬蛋白LC3β的表达低于基础水平。IRE1α激活的XBP1 mRNA与自噬基因Beclin-1启动子在核苷酸-537至-755区域结合，通过Beclin-1的转录调控诱导自噬泡形成，介导LC3β活化，触发自噬信号通路，进而根据自噬程度决定细胞生存或凋亡，影响AS进程[24]。

血管损伤后平滑肌细胞迁移和增殖在新生内膜形成中起重要作用，在股动脉损伤动物模型中发现，血管损伤即刻上调血管平滑肌细胞XBP1表达和剪接，而平滑肌细胞XBP1的缺乏显著抑制受损血管的新生内膜形成。体外研究表明，血小板源性生长因子BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)可以通过血小板源性的生长因子受体β(platelet-derived growth factor receptor β，PDGFRβ)和IRE1α之间的相互作用诱发平滑肌细胞XBP1剪接，sXBP1促进平滑肌细胞迁移和增殖导致血管内膜形成[25]。XBP1也可以通过侏儒病相关转录因子(runt-related transcription factor，Runx)2调节人冠状动脉平滑肌细胞钙化[26]。此外，有研究指出用精胺氮氧化加合物(spermine NONOate)或S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(S-nitroso-N-acetylpenicillamine，SNAP)可诱发平滑肌细胞ERS，表现为XBP1 mRNA发生剪接、eIF2α过度磷酸化和抑制新蛋白质合成，但并不诱发细胞凋亡[27]。

在AS斑块中巨噬细胞对AS形成和斑块不稳定产生了巨大影响，选择性消除斑块中巨噬细胞有利于斑块稳定。一氧化氮(nitric oxide，NO)供体吗多明治疗的兔AS斑块中凋亡基因CHOP表达是安慰剂组2.7倍，除了NO，ERS诱导剂也可以上调巨噬细胞CHOP表达、剪接XBP1 mRNA和抑制新蛋白质的合成[27]。有研究表明sXBP1通过与Beclin-1相互作用促进巨噬细胞存活和自噬，sXBP1瞬时过表达诱导自噬，通过下调Beclin-1促进巨噬细胞增殖，但其持续过表达会导致细胞凋亡[28]。ERS诱导的凋亡已涉及到多种衰老相关的疾病，如AS、阿尔兹海默症等，IRE1α在其中起重要的保护作用。年老小鼠的巨噬细胞比年幼小鼠巨噬细胞的凋亡增多，活化的IRE1α减少，而通过抑制XBP1表达可减少巨噬细胞凋亡[29]。

IRE1α-XBP1信号传导途径也参与了巨噬细胞源性泡沫细胞形成和炎症反应，白细胞分化抗原36(cluster of differentiation 36，CD36)是负责巨噬细胞摄取oxLDLs的清道夫受体，在巨噬细胞中脂质蓄积引起CD36上调，触发ERS 和UPR，激活GRP78、IRE1和XBP1，诱导脂毒性细胞凋亡，当CD36沉默时可逆转上述改变[21,30]。Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)2和TLR4特异性激活巨噬细胞的IRE1α-XBP1通路，此过程需要促炎细胞因子IL-6和TNF-α持续表达，ERS激活IRE1α协同作用于TLR激活细胞因子，并且研究指出XBP1可以调控巨噬细胞的先天免疫反应，在哺乳动物宿主防御识别中具有重要功能[31]。

4IRE1-JNK通路与AS

IRE1-JNK信号通路启动血管细胞凋亡与自噬程序，进而影响AS斑块稳定性。JNK又称应激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)，作为转录的关键调节者，其发现于1991年，是哺乳动物细胞促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)家族的一个亚族。在哺乳动物系统中，某些细胞外刺激因素可以触发MAPKKK激活，而后MAPKKK磷酸化并活化MAPKK的2个亚型，即MKK4和MKK7。MKK4和MKK7是双特异性蛋白激酶，它们磷酸化JNK的苏氨酸和酪氨酸位点使其激活并转移到细胞核，JNK在核内调节多种转录因子的活性，从而影响细胞增殖、分化发育、炎症反应和细胞凋亡等[32]。

研究发现冷应激通过激活ERS和增强细胞凋亡促进AS斑块的不稳定性，具体表现为巨噬细胞、泡沫细胞和内膜中层厚度增加，新生血管增多以及斑块纤维帽变薄。利用球囊损伤和高脂饮食造成的家兔AS斑块模型中，冷应激诱导斑块中凋亡细胞增加，同时上调ERS相关蛋白GRP78、p-JNK和CHOP表达，而JNK抑制剂SP600125可以减少斑块中泡沫细胞凋亡和细胞的 p-JNK水平[7]。

血管内皮细胞持续暴露于机械或剪切应激引发UPR，UPR可以增强细胞内稳态和保护细胞免受错误折叠蛋白的积累，而高强度且持久的ERS破坏细胞动态平衡，诱发细胞凋亡。ERS通过IRE1α-JNK途径参与oxLDLs诱导的人内皮细胞凋亡，凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1(lectin-like oxLDL receptor-1，LOX-1)和NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4，NOX-4)基因沉默减弱GRP78、IRE1和JNK表达，下调CHOP、Bcl-2和caspase-12诱导的内皮细胞凋亡[33]。高迁移率族蛋白1介导的内皮细胞慢性炎症反应在AS中起关键作用，ICAM-1和P-选择素表达可以诱发炎症反应，而沉默IRE1基因或使用JNK抑制剂可以显著抑制高迁移率族蛋白1介导的内皮细胞ICAM-1和P-选择素增加[34]。在ERS发生时被激活的Gipie蛋白是一个新型的Girdin家族蛋白，表达于血管内皮细胞，可以在内皮细胞中与UPR的标志蛋白GRP78发生相互作用。研究显示大鼠球囊损伤诱发UPR，在受损模型的颈动脉内膜中发现Gipie表达上调。在ER上Gipie使GRP78与IRE1相结合而处于稳定状态，从而抑制IRE1活化和IRE1-JNK通路的激活。Gipie与GRP78相互作用可以保护内皮细胞，防止AS和血管内皮功能障碍等病理状态下IRE1-JNK通路诱导的细胞凋亡[35]。

在AS过程中，过量LDL积累在内皮下间隙进行氧化修饰，oxLDLs改变血管平滑肌细胞存活和死亡之间的脆弱平衡，引起斑块的不稳定性。蛋白激酶Cδ主要通过IRE1α-JNK通路参与oxLDLs诱导的人血管平滑肌细胞凋亡，导致粥样硬化斑块不稳定和破裂[36]。研究发现胸主动脉高表达的硒蛋白S在AS性心血管疾病中具有潜在的预防作用，硒蛋白S沉默加剧了过氧化氢诱导的GRP78、JNK、p-p38和CHOP表达，其通过抑制ERS的JNK途径防止血管平滑肌细胞凋亡，发挥稳定AS斑块的作用[37]。自噬参与细胞成分的本体降解是ERS下细胞存活的重要机制，在AS早期，IRE1可以通过TRAF2的作用激活JNK，诱导自噬体的形成和LC3-II表达，激活的自噬反应能够辅助清除主动脉平滑肌细胞内堆积的错误折叠蛋白，而当JNK被抑制时细胞死亡增加[38]。

在AS病变进展期，作为巨噬细胞的模式识别受体，A型清道夫受体(class A scavenger receptor, SRA)改变巨噬细胞生存和死亡的平衡，SRA激活剂通过抑制ERS诱导的巨噬细胞自噬来促进巨噬细胞JNK依赖性凋亡[39]。游离胆固醇在ER积累后，IRE1首先被激活，激酶区与TRAF2相互作用, 进而激活JNK-p38MAPK途径，启动细胞凋亡程序[40]。载脂蛋白E4(apolipoprotein E4，ApoE4)是包括AS在内的广谱炎性代谢性疾病的一个主要遗传危险因素，它可以通过加速ERS来上调 JNK磷酸化, 减少巨噬细胞胞葬作用，促进其凋亡[41]，从而导致AS病灶坏死和斑块不稳定。

临床试验显示过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)γ激动剂可以减少心血管事件，基础研究发现其通过上调巨噬细胞硬脂酰辅酶A去饱和酶1(stearoyl-CoA desaturase 1，SCD-1)来减轻棕榈酸诱导的ERS，进而下调下游的p-JNK、CHOP和caspase-3表达，抑制了巨噬细胞凋亡[42]。ERS在巨噬细胞极化分型和胆固醇沉积中起关键调节作用，oxLDLs通过诱导CD36和SRA的表达使巨噬细胞表型由具有抗炎功能的M2型向发挥促炎作用的M1型转化，而抑制JNK激活可以逆转上述转化过程，从而抑制了泡沫细胞形成，由此可见抑制巨噬细胞的ERS可以作为治疗AS的潜在疗法[43]。

5结束语

IRE1α活化与XBP1剪接、JNK转录密切相关，IRE1级联反应既可以作为细胞的保护手段，通过适度激活血管细胞XBP1和自噬或启动巨噬细胞凋亡维持AS的内环境稳态，促进细胞生存和斑块稳定；也可以通过过度激活血管细胞XBP1和JNK诱发细胞凋亡与自噬性细胞死亡，促使斑块破裂，同时IRE1级联反应也影响着脂质代谢和炎症反应等病理过程，与AS的发生、发展以及治疗密切相关。IRE1-XBP1与IRE1-JNK信号传导途径在血管稳态及AS进程中的作用及调控机制仍有待进一步深入研究，充分了解IRE1级联反应中血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的结构功能变化将为AS的防治提供新的策略和治疗靶点。

[参考文献]

[1]Hetz C. The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012, 13(2):89-102.

[2]Park SW, Ozcan U. Potential for therapeutic manipulation of the UPR in disease[J]. Semin Immunopathol, 2013, 35(3):351-373.

[3]Chen Y, Brandizzi F. IRE1: ER stress sensor and cell fate executor[J]. Trends Cell Biol, 2013, 23(11):547-555.

[4]Zhou AX, Tabas I. The UPR in atherosclerosis[J]. Semin Immunopathol, 2013, 35(3):321-332.

[5]He C, Zhu H, Zhang W, et al. 7-ketocholesterol induces autophagy in vascular smooth muscle cells through Nox4 and Atg4B[J]. Am J Pathol, 2013, 183(2): 626-637.

[6]Gardner BM, Walter P. Unfolded proteins are Ire1-activating ligands that directly induce the unfolded protein response[J]. Science, 2011, 333 (6051):1891-1894．

[7]Dai MX, Zheng XH, Yu J, et al. The impact of intermittent and repetitive cold stress exposure on endoplasmic reticulum stress and instability of atherosclerotic plaques[J]. Cell Physiol Biochem, 2014, 34(2):393-404.

[8]Hong DY, Kwon K, Lee KR, et al. Lidocaine induces endoplasmic reticulum stress-associated apoptosisinvitroandinvivo[J]. Int J Mol Sci, 2011, 12(11):7652-7661.

[9]Chen C, Cano M, Wang JJ, et al. Role of unfolded protein response dysregulation in oxidative injury of retinal pigment epithelial cells[J]. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(14):2091-2106.

[10]Guo FJ, Xiong Z, Lu X, et al. ATF6 upregulates XBP1S and inhibits ER stress-mediated apoptosis in osteoarthritis cartilage[J]. Cell Signal, 2014, 26(2):332-342.

[11]Maurel M, Chevet E, Tavernier J, et al. Getting RIDD of RNA: IRE1 in cell fate regulation[J]. Trends Biochem Sci, 2014, 39(5):245-254.

[12]Lin MH, Yen JH, Weng CY, et al. Lipid peroxidation end product 4-hydroxy-trans-2-nonenal triggers unfolded protein response and heme oxygenase-1 expression in PC12 cells: roles of ROS and MAPK pathways[J]. Toxicology, 2014, 315:24-37.

[13]Adolph TE, Tomczak MF, Niederreiter L, et al. Paneth cells as a site of origin for intestinal inflammation[J]. Nature, 2013, 503(7475):272-276.

[14]Deegan S, Saveljeva S, Gorman AM, et al. Stress-induced self-cannibalism: on the regulation of autophagy by endoplasmic reticulum stress[J]. Cell Mol Life Sci, 2013, 70(14):2425-2441.

[15]Senft D, Ronai ZA. UPR, autophagy, and mitochondria crosstalk underlies the ER stress response[J]. Trends Biochem Sci, 2015, 40(3):141-148.

[16]Vidal RL, Figueroa A, Court FA, et al. Targeting the UPR transcription factor XBP1 protects against Huntington’s disease through the regulation of FoxO1 and autophagy[J]. Hum Mol Genet, 2012, 21(10):2245-2262.

[17]Shen C, Yan J, Erkocak OF, et al. Nitric oxide inhibits autophagy via suppression of JNK in meniscal cells[J]. Rheumatology (Oxford), 2014, 53 (6):1022-1033.

[18]De Meyer GR, Grootaert MO, Michiels CF, et al. Autophagy in vascular disease [J]. Circ Res, 2015, 116(3):468-479.

[19]Acosta-Alvear D, Zhou Y, Blais A, et al. XBP1 controls diverse cell type-and condition-specific transcriptional regulatory networks[J]. Mol Cell, 2007, 27 (1):53-66.

[20]Zeng L, Zampetaki A, Margariti A, et al. Sustained activation of XBP1 splicing leads to endothelial apoptosis andatherosclerosis development in response to disturbed flow[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(20):8326-8331.

[21]Yao S, Miao C, Tian H, et al. Endoplasmic reticulum stress promotes macrophage-derived foam cell formation by up-regulating cluster of differentiation 36 (CD36) expression[J]. J Biol Chem, 2014, 289 (7):4032-4042.

[22]So JS, Hur KY, Tarrio M, et al. Silencing of lipid metabolism genes through IRE1α-mediated mRNA decay lowers plasma lipids in mice[J]. Cell Metab, 2012, 16(4):487-499.

[23]Gargalovic PS, Gharavi NM, Clark MJ, et al. The unfolded protein response is an important regulator of inflammatory genes in endothelial cells[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26(11):2490-2496.

[24]Margariti A, Li H, Chen T, et al. XBP1 mRNA splicing triggers an autophagic response in endothelial cells through BECLIN-1 transcriptional activation[J]. J Biol Chem, 2013, 288(2):859-872．

[25]Zeng L, Li Y, Yang J, et al. XBP1-deficiency abrogates neointimal lesion of injured vessels via cross talk with the PDGF signaling[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2015, 35(10):2134-2144.

[26]Liberman M, Johnson RC, Handy DE, et al. Bone morphogenetic protein-2 activates NADPH oxidase to increase endoplasmic reticulum stress and human coronary artery smooth muscle cell calcification[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2011, 413(3):436-441.

[27]Martinet W, Croons V, Timmermans JP, et al. Nitric oxide selectively depletes macrophages in atherosclerotic plaques via induction of endoplasmic reticulum stress[J]. Br J Pharmacol, 2007, 152(4):493-500.

[28]Tian PG, Jiang ZX, Li JH, et al. Spliced XBP1 promotes macrophage survival and autophagy by interacting with Beclin-1[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 463(4):518-523.

[29]Song Y, Shen H, Du W, et al. Inhibition of x-box binding protein 1 reduces tunicamycin-induced apoptosis in aged murine macrophages[J]. Aging Cell, 2013, 12(5):794-801.

[30]Park SH, Shin D, Lim SS, et al. Purple perilla extracts allay ER stress in lipid-laden macrophages[J]. PLoS One, 2014, 9(10):e110581.

[31]Martinon F, Chen X, Lee AH, et al. TLR activation of the transcription factor XBP1 regulates innate immune responses in macrophages[J]. Nat Immunol, 2010, 11(5):411-418.

[32]Weston CR, Davis RJ. The JNK signal transduction pathway[J]. Curr Opin Cell Biol, 2007, 19(2):142-149.

[33]Hong D, Bai YP, Gao HC, et al. Ox-LDL induces endothelial cell apoptosis via the LOX-1-dependent endoplasmic reticulum stress pathway[J]. Atherosclerosis, 2014, 235(2):310-317.

[34]Luo Y, Li SJ, Yang J, et al. HMGB1 induces an inflammatory response in endothelial cells via the RAGE-dependent endoplasmic reticulum stress pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 438(4):732-738.

[35]Matsushita E, Asai N, Enomoto A, et al. Protective role of Gipie, a Girdin family protein, in endoplasmic reticulum stress responses in endothelial cells[J]. Mol Biol Cell, 2011, 22(6):736-747.

[36]Larroque-Cardoso P, Swiader A, Ingueneau C, et al. Role of protein kinase C δ in ER stress and apoptosis induced by oxidized LDL in human vascular smooth muscle cells[J]. Cell Death Dis, 2013, 4:e520.

[37]Ye Y, Fu F, Li X, et al. Selenoprotein S is highly expressed in the blood vessels and prevents vascular smooth muscle cells from apoptosis[J]. J Cell Biochem, 2016, 117(1):106-117.

[38]Haberzettl P, Hill BG. Oxidized lipids activate autophagy in a JNK-dependent manner by stimulating the endoplasmic reticulum stress response[J]. Redox Biol, 2013, 1(1):56-64.

[39]Huang H, Li X, Zhuang Y, et al. Class A scavenger receptor activation inhibits endoplasmic reticulum stress-induced autophagy in macrophage[J]. J Biomed Res, 2014, 28(3):213-221.

[40]Li F, Guo Y, Sun S, et al. Free cholesterol-induced macrophage apoptosis is mediated by inositol-requiring enzyme 1 alpha-regulated activation of Jun N-terminal kinase[J]. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 2008, 40(3):226- 234.

[41]Cash JG, Kuhel DG, Basford JE, et al. Apolipoprotein E4 impairs macrophage efferocytosis and potentiates apoptosis by accelerating endoplasmic reticulum stress[J]. J Biol Chem, 2012, 287(33):27876-27884.

[42]Ikeda J, Ichiki T, Takahara Y, et al. PPARγ agonists attenuate palmitate-induced ER stress through up-regulation of SCD-1 in macrophages[J]. PLoS One, 2015, 10(6):e0128546.

[43]Oh J, Riek AE, Weng S, et al. Endoplasmic reticulum stress controls M2 macrophage differentiation and foam cell formation[J]. J Biol Chem, 2012, 287(15):11629-11641.

(责任编辑： 陈妙玲， 罗森)

LIU Si-wen1, GUO Xiao-chen2, ZHANG Jun-ping2

(1GraduateSchool,2DepartmentofCardiovascularDisease,TheFirstTeachingHospital,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China.E-mail:tjzhtcm@163.com)

[KEY WORDS]Endoplasmic reticulum stress; Unfolded protein response; Inositol-requiring enzyme 1; Cascade; Atherosclerosis

[ABSTRACT]The unfolded protein response is the most thorough study of signaling pathways among endoplasmic reticulum stress at present. Numerous studies have shown that the unfolded protein response mediates vascular cell death and plaque instability, which are closely related to clinical progression of atherosclerosis. Inositol-requiring enzyme 1 (IRE1) is an evolutionarily most-conserved endoplasmic reticulum transmembrane sensor of the unfolded protein response. IRE1 activation may mediate the functional spliced XBP1 production or JNK translational activation, and then activate downstream signaling pathways. IRE1 cascade is involved in the physiological and pathological processes of atherosclerosis. Here we review the effect of IRE1 cascade mediated by endoplasmic reticulum stress on the arterial wall endothelial cells, vascular smooth muscle cells and macrophages structure and function, and summarize the role of IRE1-XBP1 pathway and IRE1-JNK pathway in development of atherosclerosis and vulnerable plaque formation.

[文章编号]1000- 4718(2016)06- 1147- 06

[收稿日期]2015- 12- 25[修回日期] 2016- 02- 23

*[基金项目]国家自然科学基金资助项目(No. 81403217)

通讯作者△Tel: 022-27432016; E-mail: tjzhtcm@163.com

[中图分类号]R363

[文献标志码]A

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.06.032