复方鳖甲软肝片对乙肝肝硬化患者代偿期肝纤维化及炎性因子的影响

陈梅梅，范建高，陈源文

复方鳖甲软肝片对乙肝肝硬化患者代偿期肝纤维化及炎性因子的影响

陈梅梅，范建高，陈源文

[摘要]目的探讨复方鳖甲软肝片对乙肝肝硬化患者代偿期肝纤维化及炎性因子的影响。方法将76例乙肝肝硬化代偿期患者随机分为观察组和对照组，观察组采用复方鳖甲软肝片联合谷胱甘肽治疗，对照组仅给予谷胱甘肽治疗；对比分析两组治疗前后肝功指标、肝纤维化指标、炎性因子变化情况。结果肝功能指标：治疗后，两组患者的天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)降低，凝血酶原活动度(PTA)升高，差异有统计学意义(P<0.01)；观察组患者的AST、TBil、ALT、PTA改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。肝纤维化指标：治疗后，两组患者的层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)降低，差异有统计学意义(P<0.01)；观察组患者的LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。炎性因子：治疗后，两组患者的白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、内毒素(ET)降低，差异有统计学意义(P<0.01)；观察组患者的IL-6、TNF-α、ET低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。结论复方鳖甲软肝片治疗乙肝肝硬化患者代偿期，可进一步减轻肝细胞炎症反应，缓解肝损伤，延缓肝纤维化进程，提高肝功能。

[关键词]复方鳖甲软肝片；乙肝肝硬化；肝纤维化；炎性因子

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of compound biejiaruangan tablets on the liver fibrosis and inflammatory factors of patients with decompensated liver cirrhosis.MethodsSeventy-six patients with decompensated liver cirrhosis were randomly divided into observation group and control group.Patients in observation group were given compound biejiaruangan tablets combined with glutathione,and the patients in control group were only given glutathione therapy.The liver function,liver fibrosis,inflammatory factor were compared before and after treatment.ResultsAfter treatment,the indicators of liver function (included TBil,AST and ALT) of the two groups decreased,and the PTA increased significantly (P<0.01),the indicators in observation group were improved more significantly than those of control group (P<0.01);The liver fibrosis indexes (included PCⅢ,LN,HA,Ⅳ-C) of the two groups decreased significantly (P<0.01),and the above indexes in observation group were significantly lower than those of control group (P<0.01);The levels of IL-6,TNF-α and ET of the two groups decreased (P<0.01),and the levels of indexes in observation group were lower than those of control group (P<0.01).ConclusionCompound biejiaruangan tablets can further reduce the inflammation of liver cells,reduce the liver damage,delay the progress of hepatic fibrosis of patients with decompensated liver cirrhosis,and improve the liver function.

收稿日期：2015-05-21

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512008

Effect of compound biejiaruangan tablets on liver fibrosis and inflammatory factors of patients with decompensated liver cirrhosisCHEN Mei-mei,FAN Jian-gao,CHEN Yuan-wen (Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200092,China)

Key words：Compound biejiaruangan tablet;Hepatitis B cirrhosis;Liver fibrosis;Inflammatory factors

0引言

乙肝肝硬化代偿期的临床常规治疗方法为保肝抗病毒治疗，但随着抗病毒药物的大量应用，病毒耐药性增强，疗效受到一定的影响[1]。乙肝肝硬化代偿期最有效的治疗原则是改善肝硬化症状、抗病毒感染、保护肝组织、阻止肝纤维化，提高免疫功能等。有研究结果显示，中药在乙肝治疗上有显著的优势[2]。本研究在常规抗病毒治疗的基础上，给予复方鳖甲软肝片治疗，探讨其疗效情况。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2013年1月至2014年12月我院收治的乙肝肝硬化代偿期患者76例，按照双盲法随机分为观察组和对照组。观察组40例，男19例，女21例；年龄19~58岁，平均(39.42±3.17)岁；病程2~13年，平均(5.43±1.28)年；Child-Pugh A级11例，B级29例。对照组36例，男16例，女20例；年龄18~60岁，平均(39.91±3.24)岁；病程3~14年，平均(5.62±1.35)年；Child-Pugh A级8例，B级28例。两组患者性别比例、年龄、病程、Child-Pugh分级比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准符合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》中乙肝肝硬化代偿期诊断标准[3]。

1.3纳入和排除标准纳入标准：①初诊患者，HBV-DNA计数高于105 copy/mL；②患者肝功异常，肝纤维化指标LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C中至少2项异常升高；③伦理协会批准，患者知情同意。排除标准：①感染其他病毒者；②有抗病毒治疗史；③胰腺炎或肝癌变患者；④心、肺、肾功能不全者；⑤孕产或哺乳期妇女；⑥未按规定服药，依从性差，影响疗效者；⑦过敏体质者。

1.4治疗方法全部患者给予常规支持疗法，纠正水电解质，合理的营养支持，严禁饮酒，保肝退黄等。观察组：给予患者服用谷胱甘肽(重庆药友制药有限责任公司，批准文号：国药准字H20100093，规格：0.2 g)，3次/d，0.4 g/次；同时给予口服复方鳖甲软肝片(内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，批准文号：国药准字Z19991011，规格：0.5 g×48 s)，3次/d，500 mg/次，共治疗24周。对照组：仅给予谷胱甘肽治疗，共治疗24周。

1.5观察指标运用全自动生化分析仪(日立7600)检测两组治疗前后肝功指标(AST、TBil、ALT、PTA)水平变化情况；应用酶联免疫吸附法检测患者治疗前后肝纤维化指标(LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C)及炎性因子(IL-6、TNF-α、ET)的变化情况，试剂盒由美国贝克曼公司生产。

1.6统计学处理数据均录入SPSS 19.0统计软件。计数资料比较行χ2检验，肝功、肝纤维化、炎性因子等主要指标采用±s表示，组间与组内比较均行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组肝功能指标比较治疗后，两组肝功能指标AST、TBil、ALT降低，PTA升高，差异均有统计学意义(P<0.01)，且观察组肝功指标AST、TBil、ALT、PTA的改善程度均优于对照组，差异亦有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1　两组治疗前后肝功指标变化情况

注：*与对照组比较，P<0.01 (*1t=12.371，*2t=9.711，*3t=4.112，*4t=4.639)

2.2两组肝纤维化指标比较治疗后，两组肝纤维化指标LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C降低，差异有统计学意义(P<0.01)，且观察者上述指标低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2　两组治疗前后肝纤维化指标变化

注：*与对照组比较，P<0.01 (*1t=16.136，*2t=4.244，*3t=6.923，*4t=9.287)

2.3两组炎性因子比较治疗后，两组炎性因子IL-6、TNF-α、ET降低，差异有统计学意义(P<0.01)，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3　两组治疗前后炎性因子变化(pg/mL)

注：*与对照组比较，P<0.01 (*1t=13.115，*2t=7.319，*3t=8.417)

3讨论

患者感染乙肝病毒后，肝细胞受到损伤，导致肝脏功能下降，同时激活肝组织内枯否细胞分泌多种细胞因子，与慢性炎症反应共同作用，使肝星状细胞产生大量胞外基质，形成纤维化，促进肝硬化进程[4-5]。乙肝患者体内病毒存在持续炎性浸润，使肝实质出现坏死等炎症病理变化，导致纤维增生，加快肝纤维化进程[6]。现代病理研究表明，肝纤维化的关键在于肝星状细胞激活和增殖。在旁分泌作用下，肝星状细胞活化产生自分泌[7]。肝纤维化贯穿于整个肝硬化进程。目前，早期乙肝肝硬化临床常采用抗病毒药物治疗，主要的药物包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、普通干扰素等[8]。临床研究发现，仅用抗病毒治疗并不能完全阻断肝星状细胞活化和分泌，不能阻止肝纤维化的进程。乙肝肝硬化治疗的关键在于积极的抗病毒治疗、减轻炎症反应、抗肝纤维化、保护肝细胞[9]。寻找更好的治疗方案，逆转或阻止肝纤维化，防止乙肝肝硬化患者由代偿期转化为失代偿期，成为临床肝炎疾病研究的热点。

本研究结果显示，对照组采用常规抗病毒治疗后，肝功能指标(治疗后，AST、TBil、ALT降低，PTA升高)、肝纤维化指标(LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C降低)、炎性因子(IL-6、TNF-α、ET降低)均得到了显著改善。结果表明，乙肝肝硬化代偿期给予积极的抗病毒治疗，能在一定程度上改善患者肝脏功能及肝纤维化、炎症反应状态，有助于患者预后。同时，本研究发现，在常规抗病毒治疗基础上，联合应用复方鳖甲软肝片，患者肝功能、纤维化、炎性因子指标改善程度均优于单纯的抗病毒治疗。结果表明，复方鳖甲软肝片显著改善乙肝肝硬化患者代偿期肝功能，减轻炎症反应，抑制或阻止肝纤维化。有研究表明，中药治疗乙肝肝硬化具有多成分、多靶点、多环节的优点，对病变可发挥综合治疗的优势[10]。复方鳖甲软肝片是一种较新的抗肝纤维化药物，由11种中药(鳖甲、党参、赤芍、莪术、冬虫夏草、黄芪、连翘、三七、紫河车、当归、板蓝根)组成。其中鳖甲能滋阴潜阳，散结软坚；赤芍能清热散瘀，凉血止痛；莪术能破血消积，行气止痛；三七能活血化瘀；当归能活血止痛；诸药合用，共奏软坚散结、活血化瘀、扶正祛邪之效[11-12]。现代药理研究发现，鳖甲能有效抑制炎症反应，阻止纤维化进程；冬虫夏草具有显著的生物活血功能，能提高人体免疫功能，增强胶原酶活血，减轻肝细胞损伤[13]。临床药理研究显示，复方鳖甲软肝片治疗乙肝肝硬化代偿期患者的作用机制可概括为：①降低肝细胞中金属蛋白酶抑制因子的表达，增强金属蛋白酶的生物活性，提高金属蛋白酶水平，使过度沉积的胞外基质降解，软化肝脏；②抑制肝星状细胞增殖及活性，同时促进肝星状细胞凋亡，有效降低胞外基质形成，缓解并阻止纤维化进程；③抑制转化因子TGF-β的生成；④清除肝细胞内自由基，缓解脂质氧化；⑤抑制肝星状细胞的钙通道，降低钙离子浓度[14-15]。

综上所述，复方鳖甲软肝片治疗乙肝肝硬化患者代偿期，可进一步减轻肝细胞炎症反应，缓解肝损伤，延缓肝纤维化进程，提高肝功能，具有重要的临床研究价值。

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作者单位：1.保定市第二中心医院心血管内一科，河北 保定 072750；2.保定市北市区东金庄乡卫生院，河北 保定 071028