伴有强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎的研究现状

马秋英　王佳伟

100730首都医科大学附属北京同仁医院神经内科(马秋英，王佳伟)；北京同仁医院中心实验室(王佳伟)



伴有强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎的研究现状

马秋英王佳伟

100730首都医科大学附属北京同仁医院神经内科(马秋英，王佳伟)；北京同仁医院中心实验室(王佳伟)

摘要:伴有强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM)是一种罕见的神经系统疾病，主要表现为僵人综合征的特点及炎性脑脊液的特点。该病的病因及发病机制目前尚不明确，临床表现各异，暂无明确的诊断标准，迄今对该病的认识仍然不足。因此，本文对该病的研究现状进行综述。

关键词:伴有强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎；发病机制；临床表现；诊断;治疗

1发病机制

目前，PERM的发病机制仍不明确，但多数医学专家认为与受体抗体、离子通道或相关蛋白有关[4-6]。

大多数PERM及SPS患者体内均存在谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)抗体[7-9]。神经元突触抗体，如两性蛋白(amphiphy sin)和甘氨酸受体(GlyR)也已在PERM患者中发现，该病患者无论患有或不患有肿瘤，有或没有GAD抗体，其体内均可存在上述物质的抗体[2-3,10-14]。Amphiphysin多存在于患有乳腺癌的女性患者中[15]。GlyR存在于整个大脑中，但在脊髓和脑干最丰富。GlyR是士的宁生物碱(由马钱子中提取的一种生物碱，能选择性兴奋脊髓，增强骨骼肌的紧张度)的靶点，可导致全身肌肉痉挛、抽搐，肌肉僵硬，情绪激动，胸闷等，也可刺激诱发癫痫发作、肌阵挛、呼吸衰竭，甚至死亡[16]。目前关于GlyR抗体的病例报道表明这些患者存在显著的脑干功能紊乱、轻微的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和脑脊液炎性改变[2]。但目前仍不能确定Amphiphysin及GlyR抗体与该病的发生是否明确相关。近年来一些细胞膜表面抗体也相继发现于PERM患者中。

二肽基肽酶样蛋白6(dipeptidyl peptidase-like protein 6，DPPX)抗体存在于PERM患者血清及脑脊液中，其是神经元Kv4.2钾离子通道的细胞外成分[17-19]。据报道含DPPX抗体的患者一般表现为过度惊吓、小脑性共济失调及躯干强直，病前一般存在消化道系统症状[17]。但目前仍不能确定是DPPX导致PERM发生，还是PERM与抗DPPX抗体脑炎同时存在。

2013年Shugaiv等[20]在PERM患者中发现电压门控钾通道复合体(components of the voltage-gated potassium channel-complex，VGKC-complex)，且主要是富亮氨酸胶质瘤失活蛋白-1(leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1)部分。存在LGI1抗体的PERM患者对免疫治疗的反应极为明显。

2011年在少数PERM病例的尸检中发现N-甲基-D-天门冬氨酸抗体(anti-N-methyl-D-aspartate，NMDA)，并且存在炎性反应，这表明在PERM及SPS两种疾病中可能存在T细胞损伤[11，21]。Turner等[11]还报道，同时存在GlyR抗体及NMDA抗体的PERM患者病情进展迅速，可能导致猝死，但目前机制尚不明确。而且，含LGI1抗体及NMDA抗体的患者更易出现癫痫及失忆等边缘叶脑炎症状[20]。

目前在PERM患者体内发现的相关抗体，均与该病的临床表现相关，多数专家仍认为GAD抗体的特异性较高[22]。但其明确的发病机制尚不清楚，仍需进一步研究。

2临床特点

大多数PERM患者均为急性或亚急性起病，病程多为数周至数年，常常呈缓解、加重病程[23]。Carvajal-Gonzlez[24]对45例患者进行临床分析，总结其人口学特点，发现其发病年龄从1～75岁不等，中位年龄为50岁，男女比例约为24∶21，患儿的男女比例为0∶4。

PERM患者最常见的临床表现为肌阵挛，经常性疼痛，颈部、躯干或四肢肌肉强直，上述表现可导致行走困难或频繁摔倒等症状[24]。该病患者的特征性肌阵挛一般先表现为下肢肌阵挛，随后发展为上肢肌阵挛，然后出现口周肌阵挛[25]。过度惊吓，眼球运动障碍(复视、眼睑下垂、眼球震颤)，张嘴、吞咽困难及言语障碍等也是较常见的临床表现[24]。少数患者可出现肢体非特异性感觉障碍，如瘙痒、感觉减退、感觉过敏以及与肌阵挛不相关的疼痛[1]。认知障碍或癫痫发作等常见于自身免疫性脑炎的症状也可见于该病患者，但一般比较少见[23]。极少数患者在发病极期由于全身肌肉痉挛可出现呼吸衰竭，甚至危及生命[24]。

四要着力夯实管理基础。要进一步健全部门基础信息数据库，实现对行政事业单位机构、编制、人员、资产、经费等数据的动态管理。要加快完善水利财务管理信息系统，以信息化促进水利财务管理工作的科学化、精细化。要加强水利财务统计工作，全面、准确地掌握财务状况和水利家底，为水利改革发展提供可靠依据。

根据相关文献报道，PERM患者可合并恶性肿瘤，特别是实体瘤，如乳腺癌及小细胞肺癌[1]，也有合并血液系统恶性肿瘤[26]、胸腺瘤[27]及霍奇金淋巴瘤[28]的报道。

目前对于PERM的临床表现认识仍然不足，还需要一系列长时期、大样本的临床观察研究进一步深入了解、充实该病临床表现资料。

3实验室检查

各种实验室检查中，GAD抗体检测及肌电图检查对于PERM患者的诊断意义较大，MRI、脑脊液检查及肌肉活检等检查也有助于该病的诊断及鉴别诊断。

GAD抗体：约90%的PERM患者血清和脑脊液中出现该抗体[22]。但该抗体还与糖尿病相关，并不是该病的特异性抗体[29]。

MRI：大多数患者头部MRI平扫均正常[30]。 少数患者也可以表现为纵贯脊髓和脑干的高信号病灶[31]。

脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)：CSF大致正常或有轻微炎性改变[30]，轻微炎性改变包括如出现轻度淋巴细胞增多、蛋白升高及IgG寡克隆带等[32]。

肌电图(electromyography，EMG)：主要表现为主动肌和拮抗肌的持续运动单元电位。即使让患者尽量放松，脊椎旁EMG仍可显示连续运动单元活动；在抽搐时体表EMG与脑干肌阵挛是相一致的[33]。

肌肉活检：通常PERM患者受累肌肉活检结果是正常的，但在某些患者中也可出现一些非特异性的改变，如微小萎缩、轻度纤维化，偶有变性、肌纤维再生、水肿、血管周围浸润、结缔组织增生等，多数学者认为这些改变可能继发于肌肉强烈收缩而致的缺血[34]。

4诊断

目前，SPS已有明确的诊断标准[35-36]：即表现为躯干肌肉僵直，胸腹脊旁肌僵直造成脊柱前凸；由于情绪、噪声和触觉等诱发肌肉痛性痉挛；智力正常；肌电图可见典型的连续运动活性；血清GAD抗体呈阳性改变；地西畔治疗有明确的疗效；注意排除肿瘤所致的转移灶。对于PERM目前尚没有明确的诊断标准，可参照Zuliani[6]等提出的细胞表面抗体相关综合征的诊断标准进行诊断，包括：(1)急性或亚急性起病(<12周)；(2)中枢神经系统炎性反应的证据：①脑脊液炎性改变(脑脊液淋巴细胞增多，不匹配的寡克隆区带)；②炎性反应的影像学证据(MRI、PET表现)；③组织活检的炎性改变；(3)排除其他病因：包括感染、创伤、中毒、代谢、肿瘤、副肿瘤及脱髓鞘等病因。

5鉴别诊断

PERM患者临床表现以肌肉强直阵挛为主要特点，应注意与下列疾病相鉴别。

5.1抗DPPX抗体脑炎：该病是一种机体针对细胞膜表面Kv4.2钾离子通道的重要调节亚单位DPPX产生自身抗体而导致的自身免疫性脑炎，患者以癫痫发作、肌阵挛、自主神经功能障碍等为主要表现，且患者肌阵挛无明显受累肌肉出现顺序的特点，血清和(或)脑脊液中可检测到抗DPPX-IgG。PERM患者主要表现为肌肉强直阵挛，也可有认知障碍、癫痫发作等症状，存在脑脊液炎性改变，需要与该病相鉴别。PERM患者的肌肉强直主要以躯干及四肢近端为主，肌阵挛存在一定的出现顺序：一般先表现为下肢肌阵挛，随后发展为上肢肌阵挛，然后出现口周肌阵挛。根据PERM的肌阵挛出现顺序及特征性EMG表现不难与该病相鉴别，但需要注意PERM患者中也可能存在抗DPPX-IgG。

5.2抗LGI1抗体脑炎：抗LGI1抗体脑炎的癫痫发作及发作性面-前臂肌张力障碍应与PERM患者的肌强直阵挛相鉴别。抗LGI1抗体脑炎以面部及前臂的肌张力障碍导致的不自主运动多见，而PERM患者以躯干及四肢近端肌肉受累明显，且抗LGI1抗体脑炎常合并顽固性低钠血症，影像学可有海马、颞叶及基底节等受累表现，边缘系统受累症状明显，血清和(或)脑脊液中抗LGI1-IgG阳性。根据抗LGI1抗体脑炎患者突出的边缘系统受累症状、影像学表现及PERM肌肉僵直以及其特征性的EMG表现可鉴别。

5.3抗NMDA抗体脑炎：该病患者常有癫痫发作、口周不自主抽动等表现，应与PERM鉴别。但PERM患者主要表现为躯干及四肢近端肌肉的强直阵挛，无癫痫症状，EMG一般可见连续运动电位，脑电图无明显异常。而抗NMDAR脑炎主要以癫痫发作为主，常见记忆力减退及精神症状，EMG一般无明显连续运动电位，脑电图常为全导联慢波，也可检及癫痫波，血清和(或)脑脊液中可检测到特异性抗NMDAR-IgG。根据该病患者突出的边缘系统受累症状、脑电图表现及PERM患者的特征性EMG表现可鉴别。

5.4破伤风：该病患者主要表现为骨骼肌不自主持续性痉挛收缩，应与PERM相鉴别。破伤风早期便累及面部及颈部肌肉，且肌张力增高的程度背侧大于腹侧，出现角弓反张表现，而PERM患者一般后期出现面部肌肉受累症状，且肌张力增高程度腹侧大于背侧。两者的肌电图表现也不相同：破伤风患者主要表现为动作电位干扰相，而PERM患者则表现为特征性的连续动作电位，可资鉴别。

5.5Isaacs综合征：该病主要表现为肌肉抽搐、痉挛和肌纤维颤搐，应与PERM相鉴别。Isaacs综合征任何肌群均可累及，主要累及四肢远端肌肉，以小腿腓肠肌为主，而PERM患者主要累及躯干及四肢近端肌肉，且存在相应的抗体，两者较易鉴别。

6治疗

对于PERM的治疗主要是筛查肿瘤、对症治疗及免疫治疗。有研究表明，筛查是否合并肿瘤的同时，如果检测到上述与该病发病机制相关抗体(尤其是GAD抗体)阳性则需及时给予免疫治疗，首先推荐的一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉滴注免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIg)、血浆置换疗法或联合免疫疗法[37]。甚至有些临床医生提倡即使没有抗体结果的情况下，若临床高度怀疑此病，也可应用免疫调节治疗，以免延误治疗[38]。如果患者对上述一线免疫治疗反应较差，疗效欠佳，可选择二线免疫抑制剂，如利妥昔单抗和(或)环磷酰胺等；有些患者甚至需要长期服用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤或麦考酚酯[39]。有报道显示PERM患者PERM起病初期静脉应用大剂量甲基泼尼松随后序贯口服糖皮质激素治疗的疗效要优于静脉应用免疫球蛋白[40]。筛查肿瘤的主要方法是葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)，此方法有助于发现多种隐匿性的恶性肿瘤。对于合并胸腺瘤的PERM患者，应行胸腺切除术，术后应考虑重复使用丙种球蛋白治疗来控制症状[41]。

在发病过程中，尤其是发病极期(临床症状最明显、最严重的时期)，患者可出现各种严重的并发症，如肺换气不足、室性心律失常、自主功能紊乱等，应予以对症处理，可请相关科室协助诊治。早期识别该病的严重并发症可降低该病治疗过程中的死亡率[42]。

PERM目前仍是一种罕见的神经系统疾病，其危害性大，对患者生活质量具有明显不良影响，甚至危及生命。临床迄今对该病的认识仍然不足，缺乏系统的研究和临床长期随访资料，仍需进一步的大样本临床研究深入了解患者临床情况并提供确实可靠的研究资料，以使临床医生进一步了解此病，提高该病的诊断率及治疗率，以免延误病情。

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(本文编辑：邹晨双)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.02.014

通讯作者：王佳伟，Email：wangjwcq@163.com)

中图分类号：R744.5+3

文献标识码：A

文章编号：1006-2963 (2016)02-0138-05

(收稿日期：2015-05-06)