僵人综合征8例诊疗分析

张瑶　李玲　谢春

410005湖南省人民医院神经内科(张瑶、谢春)； 510000中山大学附属第一医院神经内科(李玲)



僵人综合征8例诊疗分析

张瑶李玲谢春

410005湖南省人民医院神经内科(张瑶、谢春)； 510000中山大学附属第一医院神经内科(李玲)

摘要:目的分析僵人综合征的临床特点、诊治情况，提高对该病的早期诊断和治疗。方法回顾性分析8例僵人综合征患者的临床表现、实验室检查、诊治及随访情况，分析其病情变化。结果8例患者主要表现为阵发性肌肉僵直和痛性痉挛。其中4例累及表情肌、舌肌、咀嚼肌、吞咽肌，眼球震颤2例，病理征阳性2例。血谷氨酸脱羧酶抗体阳性1例。住院期间8例均经氯硝西泮、巴氯芬对症治疗，其中采用糖皮质激素及丙种球蛋白免疫调节治疗各1例，8例患者症状均缓解。成功随访了6例患者，随访期1个月至7年，其中1例出院后继续糖皮质激素和对症治疗半年后痊愈(随访7年)，余5例出院后继续采用对症治疗，其中3例症状无加重，2例预后不良(需推轮椅慢走1例，长期卧床1例)。 结论僵人综合征是一种罕见的自身免疫性疾病,早期诊断困难，易误诊。苯二氮类药物、巴氯芬治疗可有效控制症状。

关键词:僵人综合征；谷氨酸脱羧酶抗体；苯二氮类

僵人综合征(Stiff-person syndrome，SPS)是一种以躯干和四肢肌肉进行性波动性僵直痉挛为特点的临床综合征。根据其临床表现，可分为经典型和变异型。变异型即僵人叠加综合征(Stiff-person plus syndrome, SPPS)，包括进展性脑脊髓炎伴僵直型、jerking-SPS及僵肢综合征[1]。本文对作者近7年间收治的8例SPS患者进行报道，期望有助于提高临床对该病的诊治水平。

1对象和方法

1.1观察对象收集2007-10-2015-04中山大学附属第一医院神经内科和湖南省人民医院神经内科收治的8例SPS患者，其中男3例、女5例，发病年龄29～57岁，年龄中位数(上、下四分位数)为40.5(38.25，45.00)岁，其临床及肌电图表现均符合1999年Brown和Marsden[1]提出的SPS诊断标准。8例患者中2例合并贫血，1例合并痔疮，1例合并间质性肺炎，1例合并脊柱侧弯畸形，1例合并癫痫，2例合并颈椎病，1例合并乏脂性皮炎。8例均未合并结缔组织病，并且均无家族遗传病史。

1.2方法回顾性分析8例SPS患者的临床表现、血生化检查(肝肾功能、肌酶)、狼疮全套、血肿瘤标志物等、肌电图结果，以及住院治疗及随访情况，随访截止日期为2015-06，分析其病情变化及治疗情况。

2结果

2.1临床表现急性起病1例，亚急性起病5例，慢性起病2例。1例为受凉约2周后出现症状，余7例无明显诱因。首发症状、僵硬部位、神经系统体征见表1。主要表现为阵发性肌肉僵直和痛性痉挛，随意运动、被动活动、皮肤触摸、声音刺激、紧张可诱发。

2.2实验室检查部分结果见表1。8例均大小便常规、肾功能和腹部B超正常；胸部X线片示双肺间质性肺炎1例；中度贫血(小细胞低色素性贫血)2例；转氨酶轻度升高1例，其丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高； ESR升高2例；肌酸激酶(CK)升高2例；抗甲状腺过氧化物酶抗体(ATPA)升高1例；抗核抗体(ANA)轻度升高1例；糖类抗原19-9(CA199)升高1例；神经元特异性烯醇化酶(NSE)和细胞角蛋白19片段(CFRA21-1)均轻度升高1例。4例行腰穿查脑脊液，脑脊液常规、生化、革兰氏染色、抗酸染色、墨汁染色均正常。4例行血谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)抗体检测，1例行脑脊液GAD抗体检测，其中1例血GAD抗体阳性(其脑脊液GAD抗体阴性)。1例行血Amphiphysin抗体检查，结果为阴性。肌电图检查示：8例患者在插针及用力后即放松状态均见持续运动单位发放。8例未见肌强直电位。3例静脉推注地西泮后相应肌肉用力后即放松状态运动单位发放持续时间正常。

2.3治疗及随访8例患者发病至到作者科室住院时间为9 d～2年。在外院就诊时均曾误诊，4例曾诊断为单纯功能性疾病(焦虑症或躯体化障碍)，1例为急性脊髓炎，1例为多脑神经炎，1例为颈椎病(脊髓型)，1例为发作性运动障碍。入作者医院后主要使用氯硝西泮、巴氯芬对症治疗，根据患者体重氯硝西泮起始量为 0.5或1 mg/次，2 次/d，根据症状缓解情况及有无出现头晕、嗜睡等不良反应进行加减剂量(加量时优先增加为3次/d，之后每次剂量增加0.5 mg)；巴氯芬由5 mg/次，2 次/d，逐渐加量为10 mg/次，3 次/d，部分患者采用糖皮质激素、丙种球蛋白免疫调节治疗，经住院治疗均达到症状缓解。出院后随访见表2。

表 1　8例SPS部分临床表现比较

注：ESR：红细胞沉降率,正常参考值范围为0～15 mm/h；ALT：丙氨酸氨基转移酶，正常参考值范围为1～40 U/L；AST：天冬氨酸氨基转移酶，正常参考值范围为1～37 U/L；CA199：糖类抗原19-9，正常参考值范围为0～35 U/mL；CK：肌酸激酶，正常参考值范围为25～200 U/L；ATPA：抗甲状腺过氧化物酶抗体，正常参考值范围为0～5.61 IU/mL；ANA：抗核抗体，正常参考值范围为0～12 U/mL；NSE：神经元特异性烯醇化酶，正常参考值范围为0～16.3 ng/mL；CFRA21-1：细胞角蛋白19片段，正常参考值范围为0～3.3 ng/mL；Hb：血红蛋白，正常参考值范围为120～160 g/L；MCV：平均红细胞体积，正常参考值范围为82～95 fL；MCH：平均红细胞血红蛋白，正常参考值范围为27～31 pg；MCHC：平均红细胞血红蛋白浓度，正常参考值范围为320～360 g/L

3讨论

SPS是一种罕见的神经系统疾病，多慢性隐匿起病，间歇性的肌肉发紧疼痛，最终可发展为肌肉僵直痉挛。其症状通常从躯干向四肢(近端-远端)发展，致运动受限，姿势异常，平衡障碍，常呈“雕像样”摔倒。SPS患者多存在自身免疫异常，患者常伴有恶性贫血、1型糖尿病、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、Grave’s病、白癜风、自身免疫性视网膜病和巩膜炎、重症肌无力、边缘叶脑炎及肿瘤等[2]。1988年首次报道SPS患者血和脑脊液中GAD抗体阳性。GAD为L-谷氨酸脱羧形成γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的限速酶，神经元中含有两种亚型，一种存在于细胞质中，相对分子质量(Mr)为67 000，其生理作用为保证GABA的稳定生成；一种存在于突触膜附近，Mr为65 000，可在机体受到外界环境刺激时脉冲式提供GABA。从SPS患者血清中提取GAD 65 000抗体注入大鼠侧脑室内，可引起SPS样表现[3]。除GAD抗体外，SPS患者体内还存在Amphiphysin抗体、甘氨酸α1受体(Glycine -α1 receptor ，GlyR-α1)抗体、gephyrin抗体[4]，提示SPS为自身免疫性疾病，其机制可能为抗体介导的中枢神经系统抑制性通路调节受损。本组患者中，或合并间质性肺炎、贫血，或存在ESR、抗核抗体等指标升高，也提示存在自身免疫异常。本组患者中，SPS相关抗体资料较少，行血GAD抗体检测4例(其中1例行脑脊液GAD抗体检测)，1例行血Amphiphysin抗体检测，最终仅1例血GAD抗体阳性(脑脊液GAD抗体阴性)。上述情况可能与我国开展SPS相关抗体检测的时间较晚而且检测机构较少有关，加之对该病的发病机制认识不足，导致送检量少，或只送检了血标本而未送检脑脊液标本，导致SPS相关资料积累较少。

综上所述，SPS较为罕见，其确诊主要依赖于临床症状、肌电图。本文总结了8例SPS患者的临床症状及诊治情况，期望能加深临床对该病的认识，提高检查的全面性和早期诊断水平。

参考文献：

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[2]Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J. Stiff-person syndrome: insights into a complex autoimmune disorder[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015，86(8):80-88.

[3]Hansen N, Grunewald B, Weishaupt A, et al. Human Stiff person syndrome IgG-containing high-titer anti-GAD65 autoantibodies induce motor dysfunction in rats[J]. Exp Neurol, 2013,239:202-209.

[4]汤晓芙. 僵人综合征(讲座)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2004，11(03): 171-173.

[5]Dalakas MC. Stiff person syndrome: advances in pathogenesis and therapeutic interventions[J]. Curr Treat Options Neurol, 2009,11(2):102-110.

[6]McKeon A, Robinson MT, McEvoy KM, et al. Stiff-man syndrome and variants: clinical course, treatments, and outcomes[J]. Arch Neurol, 2012,69(2):230-238.

[7]Ughratdar I, Sivakumar G, Basu S. Spinal cord stimulation to abort painful spasms of atypical stiff limb syndrome[J]. Stereotact Funct Neurosurg, 2010,88(3):183-186.

[8]Dalakas MC, Fujii M, Li M, et al. High-dose intravenous immune globulin for stiff-person syndrome[J]. N Engl J Med, 2001,345(26):1870-1876.

[9]De la Casa-Fages B, Anaya F, Gabriel-Ortemberg M, et al. Treatment of stiff-person syndrome with chronic plasmapheresis[J]. Mov Disord, 2013,28(3):396-397.

[10]Qureshi A, Hennessy M. Stiff person syndrome (SPS) complicated by respiratory failure: successful treatment with rituximab[J]. J Neurol, 2012,259(1):180-181.

(本文编辑：邹晨双)

Clinical characteristics of stiff-person syndrome：analysis of 8 cases

ZHANGYao*,LILing,XIEChun.

*DepartmentofNeurology,HunanProvincialPeople’sHospital,Changsha410005,China

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the clinical features,diagnosis and treament of stiff-person syndrome (SPS), and to improve the early diagnosis and treatment of the disease.MethodsThe clinical manifestations, electrophysiological features, treatment and prognosis of 8 cases with SPS were analyzed and the related literatures were also reviewed. ResultsThe most commonly noticed symptoms were progressive or paroxysmal muscular rigidity and painful muscle spasm. Rigidity involved tongue muscles, expression muscles, chewing muscles and swallowing muscles in 4 patients. Nystagmus was found in 2 patients. Pyramidal signs were found in 2 patients. Anti-glutamic acid decarboxylase (GAD) antibodies in serum were positive in 1 patient. Symptoms of all case were relieved after clonazepam and baclofen treatment, while 1 patient was treated with glucocorticoid and 1 patient was treated with intravenous immunoglobulin. 6 patients were followed up successfully for 1 to 84 months. 1 patient treated with glucocorticoid combined with clonazepam and baclofen after discharge had been cured 6 months later (a follow-up period of 84 months). The 5 other patients continued to use symptomatic treatment with clonazepam and baclofen after discharge. Symptoms of 3 patients remained unchanged by the drugsand condition of 2 patients deteriorated(1 patient walked by pushing wheelchair and 1 patient lay in bed for a long period). ConclusionsSPS is a rare autoimmune disease which is easy to be misdiagnosed at the early stage. Benzodiazepines and baclofen can help control symptoms, such as muscular rigidity or panic attack.

Key words:Stiff-person syndrome；glutamic acid decarboxylase autoantibody； benzodiazepine；baclofen

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.02.008

通讯作者：张瑶，Email：oculomotor_n@163.com

中图分类号：R741

文献标识码：A

文章编号：1006-2963 (2016)02-0113-04

Corresponding author:ZHANG Yao, Email：oculomotor_n@163.com

(收稿日期：2015-07-17)