经病理证实的以瘤样脱髓鞘病为首发表现的多发性硬化临床分析

黄鑫　戚晓昆　刘建国　孙辰婧　钱海蓉　夏德雨

510515 南方医科大学第三临床医学院(黄鑫、戚晓昆)；100048 海军总医院神经内科(黄鑫、戚晓昆、刘建国、孙辰婧、钱海蓉、夏德雨)



经病理证实的以瘤样脱髓鞘病为首发表现的多发性硬化临床分析

黄鑫戚晓昆刘建国孙辰婧钱海蓉夏德雨

510515 南方医科大学第三临床医学院(黄鑫、戚晓昆)；100048 海军总医院神经内科(黄鑫、戚晓昆、刘建国、孙辰婧、钱海蓉、夏德雨)

摘要:目的研究经病理证实的以瘤样脱髓鞘病变(tumefactive demyelinating lesions，TDL)为首发表现的多发性硬化(multiple sclerosis，MS)患者的临床、影像学及病理学特点。方法收集2011-01-01-2013-08-05就诊于海军总医院以TDL为首发表现的MS患者6例。6例患者均在首次发病时行脑立体定向活检术，分析所有患者的临床资料及诊治经过，并定期随访24个月(最后1例患者末次随访日期为2015-10-20)。结果6例患者中男4例、女2例，年龄12～44岁，平均(33.5±12.4)岁。6例患者中：(1)首次发病(TDL表现)表现为头痛3例、肢体无力2例、头晕伴耳鸣1例；实验室检查：IgG合成指数3例升高；病灶部位：分布于侧脑室旁6例、基底节区3例、额叶4例、延髓3例、颞叶2例、胼胝体2例。(2)复发(MS确诊后表现)表现为肢体麻木伴感觉异常3例、伴肢体无力2例，头晕伴耳鸣1例，1例随访仅见2次影像学复发，无神经系统功能缺损症状；实验室检查：脑脊液寡克隆区带(OCB)3例阳性，血清MBP升高4例，脑脊液MBP升高3例；病灶部位：多累及额叶4例、侧脑室旁4例、颞叶3例、基底节区3例、胼胝体2例、延髓3例、大脑脚2例、桥脑2例。6例均以TDL起病，TDL出现距MS确诊的时间约6～24个月，平均(12.0±7.6)个月。所有患者均有≥2次临床或影像学发作史，平均复发次数为(3.2±1.0)次，年平均复发次数约(1.5±0.5)次/年。结论以TDL首发的MS临床表现多样，多以头痛起病，首次发病与复发期的脑MRI病灶多位于脑室旁，复发期脑脊液OCB可能由阴性转为阳性。重视复发期脑脊液OCB和脑MRI的动态复查有助于判断TDL的临床转归，减少MS的临床漏诊。

关键词:瘤样脱髓鞘病；多发性硬化；磁共振成像；病理；寡克隆区带

多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是中枢神经系统(central nervous system, CNS)较为常见的慢性炎性脱髓鞘性疾病，西方国家MS发病率较高，达50/100000左右，亚洲人群MS发病率较低，其临床特征及转归与高加索人群均存在差异[1]。近年来，研究发现越来越多的不典型MS影像学特征可能混淆诊断，这些不典型的影像学改变包括直径>2 cm的孤立大病灶，伴或不伴有占位效应，病灶周围水肿或环形强化明显，与脑肿瘤极其相似，常被称之为瘤样脱髓鞘病变(tumefactive demyelinating lesions，TDL)[2]。近年来，TDL作为临床孤立综合征的一种特殊类型，受到了神经科、影像科、病理科的广泛重视，其实验室检查、影像和病理改变是临床医师的研究热点，但是对于TDL的临床转归和治疗随访观察却相对少见，多时相病程的TDL临床转归常难以把握，在没有脑组织活检的情况下，仅依赖MRI及脑脊液实验室检查，为不典型脱髓鞘病变的临床诊断带来较大的难度，容易误诊[1]。本文对6例以TDL起病的MS的临床表现、影像学、实验室检查及其病理表现进行探讨，并分析其治疗及预后。

1对象和方法

1.1观察对象回顾性分析2011-01-01-2013-08-05就诊于海军总医院经病理证实的以TDL为首发表现的MS患者6例，所有患者均具备完整的临床、影像(脑CT、MRI)及病理学资料，首次发病的临床、影像学及病理资料符合TDL的诊断标准[2- 3]。多次随访的临床、影像及实验室检查等表现符合2010年McDonald等[4]的MS诊断标准。所有患者发病前均无疫苗接种史、其他自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、干燥综合征等)及肿瘤病史及家族史。

1.2方法所有患者均由神经内科医师在患者和/或家属知情的情况下，对患者进行详细病史询问及神经系统查体，6例患者均收集首次发病及末次随访的资料：(1)实验室检查：脑脊液常规、生化、细胞学，血清及脑脊液寡克隆区带(oligo-clonal bands，OCB)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)、24 h IgG合成率、IgG合成指数，血清自身免疫抗体(血清抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗RO-52抗体等)及水通道蛋白(AQP)4抗体等资料；(2)影像学检查：行头颅CT、磁共振成像(MRI)检查，并由1位资深神经内科医师及1位资深影像科医师共同阅片；(3)病理检测：接受立体定位脑活体组织检查术，病理切片送至作者医院病理科，行苏木素伊红染色(HE)、神经髓鞘固蓝染色(Luxol-fast blue，LFB)、免疫组织化学染色〔MBP、P53、CD3、CD20、CD34、CD45RB(LCA)、CD68、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、少突胶质细胞转录因子-2(Olig-2)、神经元核蛋白(NeuN)、S-100、Ki67及神经微丝蛋白〕等染色，并获得病理诊断。K-67阳性代表肿瘤细胞增殖活性，按照阳性细胞数的比例将染色结果分为4级，0级：阳性细胞数0%～5%；1级：阳性细胞数6%～25%；2级：阳性细胞数26%～50%；3级：阳性细胞数50%以上。(4)随访：对所有患者均进行24个月的随访(最后一例患者末次随访日期为2015-10-20)，记录患者治疗用药、临床及影像学复发情况，并评价扩展残疾状况评分(expanded disability status scale，EDSS)。

2结果

2.1一般临床资料 6例患者中，男4例、女2例，年龄12～44岁，平均年龄(33.5±12.4)岁。病程演进：6例均以TDL起病，所有患者均有2次以上临床和/或影像学发作史。病例3于饮酒后、病例4于拔牙后TDL首次发病，二者皆于感冒后MS发病，其余患者TDL首次发病及MS发病均无明显诱因。TDL出现距MS确诊的时间约6～24个月，平均(12.0±7.6)个月。EDSS评分：首次就诊(TDL病程)1.0～3.5分，平均(2.58±0.97)分，末次随访(MS病程)1.0～2.5分，平均(1.58±0.66)分。6例患者首次发病及复发的一般资料及临床表现详见表1。

2.2实验室检查 6例患者血清免疫抗体、血清AQP4抗体均阴性。初次发病时6例患者脑脊液OCB均为阴性，首次复发时查脑脊液OCB 3例(病例1、5、6)为阳性。其他实验室检查结果详见表2。

2.3影像学特点 首次发病：(1)头颅CT：6例均呈斑片状低密度影；(2)头颅MRI平扫：6例均呈长T1、长T2信号，病灶形态呈团块状斑1例、(图1A)、大片浸润样1例(图2A)、斑片状5例，DWI呈片状高信号5例及环形高信号1例；(3)头颅MRI增强：强化形态呈开环样1例(图1B)、斑片样3例、花边样2例(图2B)，局部占位及水肿效应明显，其中3例边界不清，3例边界清晰；(4)T2 FLAIR病灶部位：侧脑室旁6例、基底节区3例、额叶4例、延髓3例、颞叶2例、胼胝体2例、桥脑2例、胸髓1例；(5)T2/FLAIR最大病灶大小：6例病灶分别为5.9 cm×4.5 cm×3.8 cm、3.5 cm×2.8 cm×1.8 cm、5.5 cm×3.5 cm×3.9 cm、9.0 cm×7.4 cm×5.6 cm、4.2 cm×2.8 cm×3.0 cm、2.0 cm×3.0 cm×3.0 cm。

随访期：(1)头颅CT：6例均呈斑片状低密度影；(2)头颅MRI平扫：6例在急性期及缓解期均呈多发斑片状(图1C、2E)、条片样(图1E)或斑点状(图2C)长T1、长T2信号，急性期DWI呈斑片状高信号，缓解期DWI呈等信号或稍低信号；(3)头颅MRI增强：急性期强化形态呈斑点状1例(图2D)、斑片状3例(图1D)、开环样1例(图1F)、结节样强化1例(图2F)，6例局部水肿及占位效应不明显，缓解期均未见增强信号；(4)T2 FLAIR病灶部位：幕上：近皮层6例，其中额叶4例，颞叶3例。皮层下白质6例，包括侧脑室旁4例、基底节区3例、胼胝体2例、丘脑1例、尾状核头1例。幕下：延髓3例、大脑脚2例、桥脑2例、小脑1例、四脑室周围1例、颈髓3例、胸髓1例。

表 1　以TDL起病的MS患者的一般临床资料及临床表现

注：aTDL首次起病；bMS初次复发

表 2　以TDL起病的MS患者的血清及脑脊液检验结果

注：aTDL首次发病；bMS初次复发；脑脊液24 h IgG合成率单位为mg/dL；MBP水平单位为ng/mL。正常参考值范围：脑脊液24 h IgG合成率：-9.9～3.3 mg/dL；血脑屏障指数 <7.4×10-3；脑脊液IgG合成指数<0.7；血清MBP水平<2.5 ng/mL；脑脊液MBP水平<3.5 ng/mL

图1例2患者MRI表现：首次发病(2013-05-29)T2WI示左侧桥臂、小脑半球片状长T2信号(A图中箭头所示)，增强可见开环样强化(B图中箭头所示)；第一次复发(2014-05-13)T2WI示右侧桥壁及中脑导水管周围斑片状长T2信号(C图中箭头所示)，增强可见斑片样强化(D图中箭头所示)；第二次复发(2014-09-02)T2WI示延髓下端近颈1椎水平脊髓内斑片状长T2信号(E图中箭头所指)，增强可见开环样强化(F图中箭头所示)

图2例4患者脑部MRI表现：首次发病(2013-12-17)T2WI示双侧额顶叶团片状长T2信号(A图中箭头所示)，增强可见花边样强化(B图中箭头所示)；第一次复发(2014-09-12)T2WI示右侧中脑斑点状长T2信号(C图中箭头所示)，增强可见斑点样强化(D图中箭头所示)；第三次复发(2015-05-15)T2WI示左侧桥脑、近中脑导水管斑片状长T2信号(E图中箭头所示)，增强可见结节样强化(F图中箭头所示)

2.4病理特点本组病例活检部位分别为病侧基底节区2例、小脑及桥臂1例、胼胝体1例、额顶叶2例；活检时间分别为临床病程急性期(发病2～3周内)4例 、亚急性活动期(发病4周)1例、慢性期(发病8周)1例。临床急性期活检(图3A-3E)，镜下可见病灶组织边界不清，病灶内大量髓鞘脱失，伴炎性细胞浸润，大量含髓鞘碎片的吞噬细胞形成，轴索损伤、肿胀，但部分轴索保留，脑实质内伴反应性胶质细胞增生。亚急性期及慢性期活检，镜下可见病灶组织边界清晰，少量髓鞘脱失，慢性期(图3F)伴部分髓鞘再生，周围少许反应性炎性细胞，病灶中心可见部分血管腔闭塞，可见灶状脑组织液化性坏死。免疫组化染色：6例患者GFAP、Olog-2、、S100、NF、LCA、CD3、CD34、CD68及P53染色阳性率均达100%(表3)，Ki-67染色阳性细胞数<5%者5例，5%～10% 者1例。

表 3　首次发病(TDL)脑组织免疫组织化学染色病理表现　　〔n(%)〕

A：髓鞘大量脱失(LFB×200)；B：轴索部分保留，但轴索肿胀变形(轴索染色×200)；C：大量反应性星形细胞生成(GFAP×200)；D：血管周围大量淋巴细胞呈“套袖”样浸润(HE×200)； E：大量吞噬细胞生成(HE×200)；F：大量髓鞘再生(LFB×200)

图3患者脑组织(取材：图A-E为急性期右侧基底节区，图F为慢性期右侧额叶)病理表现

2.5治疗及随访 6例患者行颅脑病灶活检，其中1例误诊为脑胶质细胞增生，并于靶区行125碘(125I)籽粒(共2枚，每枚约0.75 mCi)间质内放射治疗，1年后复发。5例开始即诊断为TDL，予以大剂量糖皮质激素(激素)冲击(甲泼尼龙首量1 g，每3 d递减半量，至40 mg起口服甲泼尼龙片，每周递减4 mg)疗法，其中1例于TDL急性期行脑室腹腔引流术改善脑积水，1例于MS急性期联用环磷酰胺(环磷酰胺注射液静滴，间隔3 d治疗1次，剂量分别为0.2 g、0.4 g、0.4 g，后口服 50 mg/次，2次/d ，治疗总量10～15 g)，治疗后5例患者神经功能缺损症状均缓解。6例MS急性发作期行大剂量静脉注射甲泼尼龙治疗有效，其中1例缓解期应用干扰素-β治疗5个月后复发，目前服用甲泼尼龙片12 mg/d维持治疗，1例甲泼尼龙片16 mg/d维持治疗，1例醋酸泼尼松片25 mg/d(每月递减5 mg)，余3例在激素冲击治疗后，依从激素减停方案直至停药，目前仅服用维生素、碳酸钙D3片等免疫调节治疗。随访6例患者目前的病情均平稳。

3讨论

MS是一种CNS自身免疫性、炎性脱髓鞘疾病，伴不同程度的轴索损伤。目前病因不明，可能与感染、应激及遗传因素相关[5-6]。MS的MRI病灶通常多发、边界清楚，直径约0.3～1.5 cm，病灶呈圆形或卵圆形，无占位效应[7]。经典的MS颅脑病灶长轴垂直于侧脑室，好发于脑室旁、胼胝体、半卵圆中心、脑桥及小脑。MS以临床和/或影像学的时间和空间的多发性为主要诊断要点，临床具有明显的复发-缓解特点[6]。TDL是一种特殊的CNS炎性脱髓鞘疾病，临床多为单时相病程，鲜有多时相或复发相病程，目前认为TDL是介于急性播散性脑脊髓炎、MS或视神经脊髓炎之间的一种特殊类型或中间状态，与MS合并存在较罕见[3, 8]。文献报道，TDL的发病较低，而合并MS不足1‰[9]。因此，以TDL起病的MS患者临床病例少见，现有病理资料非常少，有必要对其临床特点进行观察及随访研究。

本研究结果显示，脑内巨大斑块、边界清晰、局部占位效应明显的TDL易转化为MS，与Lucchinetti等[10]的研究结果一致。本组患者首次发病，脑CT均呈低密度影，MRI病灶部位主要分布于侧脑室旁、基底节区、额叶、延髓，病灶多呈斑片状、条片样、斑点状，增强扫描主要呈斑点样强化，也可见开环样、花边样、斑片样强化。本组患者在首次发病(符合TDL诊断)及多次复发(符合MS诊断)的脑MRI均见开环样强化征，强化指数低，强化环壁薄，不符合脑肿瘤的MRI表现，与刘建国等[3]的报道一致。本组患者MS多次复发后，多累及幕下，主要分布于延髓、颈髓、大脑脚、桥脑，其中3例患者以脑室周围病灶反复发作，其中包括四脑室周围(桥脑及大脑脚)、侧脑室旁。从本组患者影像学特征及临床转归来看，位于脑室旁的TDL病灶可能更易转化为MS，与文献报道脑室周围是MS的好发部位相一致[4]。本组患者以TDL起病，随访发现均有≥2次临床或影像学发作，平均复发次数为(3.2±1.0)次，年平均复发次数约(1.5±0.5)次。Lucchinetti等[10]认为，近70%的TDL最终转化为MS，14%最终诊断为临床孤立综合征。Kuhle等[11]的多中心研究发现，T2高信号病灶的增加与TDL转化成MS的的风险存在正相关。对于TDL复发，首先需要警惕转化成MS的可能，有必要多次随访并动态复查MRI，如果无新发病灶，则进一步反向证实TDL诊断，同时评估TDL预后及临床转归，尤其有助于发现部分仅以影像学发作或无临床进展的MS。

脑脊液B细胞的活性标记物(OCB阳性、IgG合成指数升高)，可作为诊断MS或转化为MS的重要且独立相关的证据[11]。尽管本研究中6例患者初次就诊(TDL)脑脊液OCB均阴性，但3例患者的脑脊液IgG合成指数明显升高，提示CNS鞘内合成IgG增加，可能存在转化为MS的高风险。本文作者多次随访发现，3例脑脊液OCB转为阳性，4例血清MBP升高，其中3例脑脊液MBP 同时升高，且血清MBP明显高于脑脊液MBP，提示MS反复发作后血脑屏障破坏较TDL重。结合6例脑MRI的T2病灶和FLAIR高信号增多，及多次复发时相病程，诊断6例患者由TDL转化为MS明确。Kuhle等[11]发现脑脊液OCB阳性和脑MRI存在大量T2病灶的TDL，2年、5年后转化为MS的风险分别为57%、86%。可见，定期随访TDL患者脑脊液OCB或IgG合成指数，对于判断其预后和临床转归十分关键。

经典的MS通常无需手术干预，但影像改变不典型、诊断难度较大的MS，需要及时进行脑组织活检，以免延误诊治。本组6例患者中，急性期可见脑内病灶边界不清，大量髓鞘脱失，部分轴索损伤、肿胀变形，大量含髓鞘碎片的吞噬细胞形成，周围伴大量炎性T细胞浸润，淋巴袖套形成，脑实质内伴反应性胶质细胞增生，与既往刘建国等[3]、Yamada等[12]及Lucchinetti等[10]的研究结果一致，符合TDL病理急性期改变；亚急性期及慢性期可见病灶组织边界清晰，可见少量髓鞘脱失，伴部分髓鞘再生，周围少许反应性炎性细胞，病灶中心可见部分血管腔闭塞，可见灶状脑组织液化性坏死，伴大量吞噬细胞反应，符合TDL病理慢性期改变。从组织学方面看，活检易将瘤样组织误诊为非典型性反应性星形胶质细胞[10]。本组1例患者在慢性期(发病8周)行活检，镜下见髓鞘少量脱失(考虑与部分髓鞘再生有关)，仅见少许炎性细胞浸润，纤维胶质细胞增多，病理改变不符合典型的脱髓鞘病，被误诊为脑胶质瘤。

综上所述，本组6例以TDL起病的MS患者3例以头痛起病，3例脑脊液OCB转为阳性，病灶呈多发巨大瘤样斑块，多累及脑室旁，呈反复时相。重视动态随访以TDL为首发的MS患者复发期的脑脊液OCB、IgG合成指数、颅脑和/或脊髓MRI检查，有助于判断TDL临床转归，减少MS的误诊、漏诊。

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(本文编辑：邹晨双)

Clinical analysis of multiple sclerosis with tumefactive demyelinating lesions confirmed by pathology as the initial symptom

HUANGXin,QIXiaokun,LIUJianguo,SUNChenjing,QIANHairong,XIADeyu*.

*DepartmentofNeurology,NavyGeneralHospitalofPLA,Beijing100048,China

ABSTRACT:ObjectiveTo summarize the clinical manifestations, imaging and pathological characteristics of multiple sclerosis (MS) with tumefactive demyelinating lesions (TDL) proved by pathology as the initial symptom. MethodsThe clinical data of 6 cases who visited the neurology department of Navy General Hospital from January 1st 2011 to August 5th 2013 were analyzed retrospectively, including clinical data, diagnosis and treatment. A follow-up of 24 months (the last date of follow-up was October 20th 2015) was performed. Stereotactic intracerbral biopsy was adopted in these 6 cases at onset. ResultsFour males and two females aged from 12 to 44 years old were included. The initial symptoms of TDL were headache (3 cases), weakness of limbs (2 cases), dizziness and tinnitus (1 cases). The cerebrospinal fluid (CSF) 24h IgG-Syn and IgG index of 3 patients with TDL were increased. TDLs were located at the periventricular (6 cases), basal ganglia (3 cases), frontal lobe (4 cases), medulla oblongata (3 cases), temporal lobe (2 cases) and corpus callosum (2 cases). The symptoms of MS recurrence were limb numbness and sensory disturbance (3 cases), weakness of limbs (2 cases), dizziness and tinnitus (1 cases). New lesions in MRI were observed twice without neurological impairment in 1 case. CSF oligo-clonal bands (OCB) of 3 cases, serum myelin basic protein (MBP) of 4 cases and CSF MBP of 3 patients with MS were positive. MS lesions were located at the frontal lobe (4 cases), periventricular (4 cases), temporal lobe (3 cases), basal ganglia (3 cases), corpus callosum (2 cases), medulla oblongata (3 cases), cerebral peduncle (2 cases) and pons (2 cases). All cases were onset as TDL. The duration from the onset to the MS diagnosis was 6 to 24 months, (12.0±7.6) months on average. All patients had a clinical or imaging history of MS attack for more than 2 times. The average recurrent times were (3.2±1.0) , the average recurrent times per year were (1.5±0.5). ConclusionsMS with TDL as the initial symptom has various clinical manifestations and the initial symptoms are headache. MRI lesions in the brain were mainly periventricularly at first onset and relapse stage. The CSF OCB negative result may become positive during recurrence. Repeated examinations of CSF OCB and brain MRI during recurrence might be adopted in order to judge clinical outcomes of TDL and reduce misdiagnosis of MS.

Key words:tumefactive demyelinating lesions；multiple sclerosis；magnetic resonance imaging；pathology；oligo-clonal bands

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.02.002

基金项目：海军总医院归国人员创新技术项目(GGCX201205)；首都市民健康项目培育(Z151100003915113)；首都临床特色应用研究(Z151100004015005)

通讯作者：夏徳雨，Email：xiadeyu@sina.com

中图分类号：R744.5+1

文献标识码：A

文章编号：1006-2963 (2016)02-0083-06

Corresponding author:XIA Deyu, Email: xiadeyu@sina.com

(收稿日期：2015-11-03)