化学治疗交替吉非替尼治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性

作者单位： 523029 东莞，东莞市人民医院肿瘤内科

化学治疗交替吉非替尼治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性

江冠铭贾筠陈镜塘吴依芬谭钦全卢志斌

【摘要】目的探讨化学治疗交替吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性。方法选取40例初诊的EGFR突变阳性的非小细胞肺癌晚期患者，分别于疗程的第1、8日予吉西他滨1 000 mg/m2、第1日予顺铂75 mg/m2或卡铂AUC 5、第15～28日予吉非替尼250 mg/d，每28 d为1个周期，根据患者病情行4～6个周期的化学治疗，然后患者继续口服吉非替尼250 mg/d至疾病进展或出现难以耐受的不良反应。观察治疗效果及毒副反应。结果入组的40例患者中位无进展生存期为17(10～29)个月，中位总生存期为30(22～41)个月；客观缓解率为85%(0例完全缓解，34例部分缓解)。不良反应大多属于Ⅰ～Ⅱ度，以贫血、中性粒细胞减少、恶心、呕吐及皮疹为主。 结论化学治疗交替吉非替尼治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的疾病缓解率较高，且不良反应程度较轻。

【关键词】晚期非小细胞肺癌；EGFR突变阳性；吉西他滨；顺铂；卡铂；吉非替尼

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.06.011

通讯作者，贾筠，E-mail: dgryjy@sina.com

收稿日期：(2015-02-27)

Efficacy and safety of alternate chemotherapy with gefitinib in treatment of advanced non-small cell lung cancer with positive mutation of EGFRJiangGuanming，JiaYun，ChenJingtang，WuYifen，TanQinquan，LuZhibin.DepartmentofMedicalOncology，DongguanPeople’sHospital，Dongguan523029,China

Correspondingauthor，JiaYun，E-mail:dgryjy@sina.com

Abstract【】ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of alternate chemotherapy with first-line gefitinib in treating advanced non-small cell lung cancer with positive mutation of epidermal growth factor receptor (EGFR). MethodsForty patients first diagnosed with advanced non-small cell lung cancer with positive EGFR mutation were enrolled. They were scheduled to receive gemcitabine at a dose of 1000 mg/m2 on days 1 and 8, cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin AUC 5 on day 1 and gefitinib 250 mg/day from days 15 to 28. One cycle of therapy endured for 28 days. After 4～6 cycles of chemotherapy based upon individual situation, gefitinib was administered orally at a dose of 250 mg/day until disease progression or intolerable toxicity occurred. Clinical efficacy and toxicity were observed. ResultsThe median progression-free survival (PFS) of the 40 patients was 17 months (range 10-29 months) and the median overall survival (OS) was 30 months (range 22-41 months). The objective response rate was 85% (no case with complete remission and 34 with partial remission). A majority of toxicities were grade I-II, mainly including anemia, neutropenia, nausea, vomiting and rash. ConclusionAlternate chemotherapy with first-line gefitinib yielded high remission rate and mild toxic responses in treating advanced non-small cell lung cancer with positive mutation of EGFR.

【Key words】Advanced non-small cell lung cancer; Positive mutation of EGFR; Gemcitabine;

Cisplatin; Carboplatin; Gefitinib

近20年来随着工业化速度加快、环境污染加重、人口老龄化加剧，我国肺癌的发病率和病死率均明显升高，肺癌已经是我国最常见恶性肿瘤，严重危害人民群众的身体健康[1]。肺癌中85%为非小细胞肺癌(NSCLC)，我国NSCLC中约有30%的患者存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，而腺癌患者突变率更是高达50%。既往晚期NSCLC的治疗模式是一线用3代含铂方案化学治疗，进展后使用二线化学治疗，治疗效果非常不理想，总生存时间(OS)为8～10个月，1年生存率30%～40%，且不良反应难以耐受，限制其广泛应用[2]。多项研究均证实，EGFR突变患者一线使用EGFR-酪胺酸激酶抑制剂(TKI)疗效更好，毒副作用更低，但相比一线化学治疗并不能延长患者的OS[3-4]。Tony-Mok等[5-6]研究发现一线化学治疗交替厄洛替尼治疗的FASTACT模式对比一线化学治疗能明显延长晚期EGFR突变阳性的NSCLC患者的无进展生存期(PFS)和OS。目前，国内有关化学治疗交替吉非替尼治疗晚期EGFR突变阳性的NSCLC的报道较少。为此，本研究观察了化学治疗交替吉非替尼的治疗晚期EGFR突变阳性的NSCLC的疗效和安全性，旨在为该类NSCLC患者的治疗提供临床经验。

对象与方法

2010年7月至2013年7月我院收治的EGFR突变阳性NSCLC晚期患者。病例纳入标准：①临床资料完整；②经病理活组织检查(活检)确诊为NSCLC且具有可测量病灶；③新诊断或未接受局部及系统治疗的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者；④肿瘤组织或细针穿刺活检或细胞学行直接测序或ARMS法检测EGFR突变呈阳性；⑤入选病例未同时接受抗肿瘤药物及放射治疗；⑥美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2分；⑦预计生存期在3个月以上；⑧血常规、肝肾功能各临床参数及心电图检查基本正常；⑨了解治疗的过程及风险，签署知情同意书。排除标准：①妊娠期及哺乳期患者；②有化学治疗禁忌证的患者；③有骨髓造血功能障碍的患者；④对铂类药物过敏的患者。共纳入40例患者，其中男21例，女19例，年龄41～78岁，中位年龄63岁；腺癌35例，鳞癌3例，大细胞癌2例；EGFR 19外显子缺失突变16例，21外显子L858R错义突变24例。

二、治疗方法

顺铂或卡铂化学治疗前半小时给予格拉司琼2 mg及地塞米松5 mg防吐。化学治疗第1、8日予吉西他滨1 000 mg/m2、顺铂75 mg/m2或卡铂静脉滴注，卡铂按血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和肌酐清除率计算剂量，卡铂剂量(mg)=所设定的AUC[mg/(ml·min)]×[肌酐清除率(ml/min)+25]，AUC(mg/ml/min)取5；第15～28日口服吉非替尼250 mg/d；每28 d为1个周期，治疗4～6个周期。4～6个周期后患者继续每日口服吉非替尼250 mg至疾病进展或出现难以耐受的不良反应。化学治疗结束后每2个月随访1次，直至受试者死亡。生存期统计的截止时间为2014年8月31日。

三、疗效评价标准

根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价，分为完全缓解、部分缓解、稳定和疾病进展，其中完全缓解和部分缓解者需在治疗后4周进行确认，客观缓解率(%)=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。临床疾病相关症状的改善参照肺癌相关症状量表(LCSS)的标准进行评估，以Karnofsky功能状态评分(KPS)提高≥10分为症状改善，并记录症状改善出现的时间。药物不良反应按照美国国立癌症研究所(NCI)常用药物毒性标准(CTC)进行评估[7]。

结果

一、化学治疗交替吉非替尼治疗后40例NSCLC患者的生存情况

40例NSCLC患者均完成药物治疗并接受疗效评价，无退出病例，随访期结束仍生存20例。无达到完全缓解的患者，部分缓解34例，客观缓解率为85%。患者中位无进展生存期(PFS)为17个月，中位OS为30个月，见图1。19外显子缺失突变患者中位OS为29个月；21外显子突变患者中位OS为31个月。

图1　化学治疗交替吉非替尼治疗后40例NSCLC患者的无进展生存和总体生存曲线

二、化学治疗交替吉非替尼治疗后40例NSCLC患者的临床症状缓解情况

（1）严格掌握沥青和集料的加热温度以及沥青混合料的出厂温度。集料的加热温度通常需要比沥青高出10～30℃。两者混合之后的混合料成品储存时，其温度降低最多不超过10℃。

治疗1个疗程后，40例NSCLC患者中，8例(20%)患者的咳嗽、胸痛和呼吸困难等症状得到不同程度的改善。

三、化学治疗交替吉非替尼的安全性评价

所有周期与药物相关的不良反应大多属于Ⅰ～Ⅱ度，以贫血、中性粒细胞减少、恶心、呕吐及皮疹为主，见表1。无患者因不可耐受不良反应而终止治疗，无一例出现间质性肺炎等严重不良反应。

表1　化学治疗交替吉非替尼治疗

讨论

肺癌患者60%以上确诊时为Ⅲ、Ⅳ期，失去了根治的机会，治疗上是以化学治疗为主的综合治疗，3代含铂方案的化学治疗客观缓解率仅30%～40%，而对化学治疗失败的病例并没有很好的治疗措施。EGFR-TKI的出现彻底改变晚期肺癌治疗效果不理想的现状，2009年IPASS研究比较了吉非替尼单药与紫杉醇联合卡铂(PC)方案一线治疗不吸烟及少吸烟的亚洲肺癌患者，结果表明EGFR突变阳性患者吉非替尼组PFS明显优于化学治疗组(9.5个月vs. 6.3个月)，而不良反应吉非替尼组更少[3]。后续的NEJ002、first-SIGNAL、WJTOG 3405、ERUTAC和OPTIMAL研究均证实，EGFR突变阳性患者一线使用EGFR-TKI疗效更好，不良反应更轻，从而奠定了EGFR-TKI一线治疗标准的地位[4,8-9]。尽管EGFR-TKI疗效较好，但容易出现耐药，Tony-Mok等积极探索新的治疗模式，最早进行的FASTACTⅠ研究是在154例亚洲患者中进行的随机、双盲、多中心Ⅱ期试验，结果显示GC方案交替厄洛替尼组(第1、8日吉西他滨+顺铂或卡铂，第15～28日厄洛替尼)较GC方案序贯安慰剂组患者的PFS明显延长(7.2个月vs. 5.5个月，P<0.001)，降低疾病进展风险达43%[5]。FASTACTⅡ研究发现，仅存在EGFR基因突变的患者可从化学治疗和厄洛替尼交替治疗中得到生存获益，其中位PFS(16.8个月vs. 6.9个月，HR=0.25，P<0.001)和OS(31.4个月vs. 20.6个月，HR=0.48，P=0.009)均较单纯化学治疗组明显延长，化学治疗和厄洛替尼交替治疗方案疗效明显优于标准化学治疗[6]。同样与NEJ002、first-SIGNAL、WJTOG3405、ERUTAC和OPTIMAL等多个一线使用EGFR-TKI的经典临床研究比较，这种交替的治疗模式具有更好的客观缓解率和更长的OS[4,6,8-9]。由于肿瘤细胞基因的异质性，EGFR突变阳性患者中可存在EGFR野生型的肿瘤细胞群[10]。化学治疗交替EGFR-TKI的治疗模式通过协同作用能最大限度杀死肿瘤细胞，取得最佳治疗效果[6]。另外化学治疗交替EGFR-TKI的治疗模式能抑制肿瘤细胞进入G0期，优化细胞周期依赖性的化学治疗效果，从而延长患者生存时间。

本研究中，40例初诊的晚期EGFR突变阳性的NSCLC患者应用化学治疗交替吉非替尼治疗，总体缓解率为85%，中位PFS为17个月，中位OS为30个月，与之前报道的FASTACTⅡ研究结果相似。不良反应以贫血、中性粒细胞减少、恶心、呕吐及皮疹为主，且多属Ⅰ～Ⅱ度。无患者因不可耐受不良反应而终止治疗，无一例出现间质性肺炎等严重不良反应。2014年ASCO会议提出，与化学治疗相比，19外显子缺失突变患者一线接受阿法替尼治疗可明显延长OS，而无论是单独研究分析还是探索性合并分析，EGFR外显子21突变患者的OS均无延长，可见21外显子突变接受EGFR-TKI更易出现获得性耐药，从而影响疗效[11]。本研究中19外显子缺失突变患者中位OS为29个月和李佳旻等[12]报道的相当。21外显子突变患者中位OS为31个月。21外显子突变的患者接受化学治疗交替靶向治疗较之前研究报道的单纯靶向OS明显延长[8-9]。19外显子缺失突变患者接受化学治疗交替靶向治疗和单纯靶向的OS没有区别，其具体机制尚不明确，化学治疗交替靶向治疗可能延缓获得性耐药发生，改善疗效，值得进一步研究[11-12]。

总之，化学治疗交替吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变阳性的NSCLC患者有效，能较好地缓解疾病相关症状，且患者不良反应轻微，大多可以耐受。由于本研究的样本量稍少，且缺乏与单用EGFR-TKI治疗的对比，要得出更加客观的结论，尚需进一步扩大样本量总结和观察。

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(本文编辑：林燕薇)

临床研究论著