慢性铅中毒致继发性骨髓增生异常综合征一例

作者单位： 073000 定州，定州市中医医院内科(李国栋，张爱红，谢娜)；071000 保定，保定市第一医院血液内科(成志勇，王凤云，谢旭磊)

慢性铅中毒致继发性骨髓增生异常综合征一例

李国栋成志勇王凤云谢旭磊张爱红谢娜

【摘要】骨髓增生异常综合征(MDS) 是多能造血干细胞的恶性克隆性疾病，以骨髓无效造血，外周血一系或多系血细胞减少，骨髓一系或多系病态造血为特征，并具有向急性白血病转化等风险。MDS可分为原发性及继发性。研究表明铅中毒可导致造血系统紊乱，该文报道1例因长期接触铅而引发继发性MDS(s-MDS)的患者，其血铅、尿铅明显升高，全血细胞减少，伴有克隆性染色体异常。经予排铅治疗后，患者血常规恢复至接近正常水平，随访情况稳定。因此，临床上对于铅中毒且出现血常规异常的患者，应进一步行骨髓及染色体检查以排除s-MDS的可能。

【关键词】铅中毒，慢性；骨髓增生异常综合征；继发

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.06.016

通讯作者，成志勇，E-mail：dzczy@sohu.com

收稿日期：(2015-01-28)

Secondary myelodysplastic syndrome induced by chronic lead poisoning: one case reportLiGuodong,ChengZhiyong,WangFengyun,XieXulei,ZhangAihong,XieNa.DepartmentofInternalMedicine,DingzhouTraditionalChineseMedicineHospital,Dingzhou073000,China

Correspondingauthor,ChengZhiyong,E-mail:dzczy@sohu.com

Abstract【】Myelodysplastic syndrome (MDS) is malignant cloning disease of multipotential stem cells characterized by ineffective hematopoiesis of the bone marrow, peripheral single- or multi-lineage pancytopenia and single- or multi-lineage dyaplasia, and has a risk of evolving into acute leukemia. MDS can be divided into primary and secondary categories. It has been proven that lead poisoning can result in hematopoietic system disorders. In this paper, we reported one patient developing secondary MDS (s-MDS) after long-term exposure to lead. The patient presented with significantly elevated levels of lead in the blood and urine, pancytopenia and clonal chromosome abnormalities. After lead excretion, routine blood test revealed almost normal outcomes. The patient was physically stable during subsequent follow-up. Therefore, patients with lead poisoning and abnormality of routine blood test should further receive bone marrow and chromosome examinations to exclude the possibility of s-MDS.

【Key words】Lead poisoning， chronic; Myelodysplastic syndromes; Secondary

骨髓增生异常综合征(MDS) 是一组起源于多能造血干细胞的恶性克隆性疾病，该病多发于老年人，其特征为骨髓无效造血，表现为外周血一系或多系血细胞减少，骨髓一系或多系病态造血，具有向急性白血病转化等风险[1]。MDS可分为原发性及继发性。原发性MDS发病机制未明，而继发性MDS(s-MDS)则多由密切接触化学毒物、长期应用细胞毒性药物、放射性物质、病毒感染以及恶性肿瘤等引起[2]。研究表明，多种良恶性血液系统疾病患者的体内存在包括铅在内的多种微量元素异常[3]。笔者现报告1例因长期接触铅而引发s-MDS的患者，以供临床参考。

病例资料

一、主诉及病史

患者男，38岁，工人。因面色苍白伴乏力约6个月于2014年10月7日入我院。患者约6个月前无明显诱因出现面色苍白、乏力，症状逐渐加重，3个月前来我院查血常规示血红蛋白72 g/L，红细胞1.77×1012/L，白细胞3.26×109/L，血小板 35×109/L，平均红细胞体积(MCV)112.6 fl，考虑不排除巨幼红细胞性贫血的可能，给予其补充叶酸及维生素B12治疗3个月。入院前1 d患者复查血常规示红细胞1.63×1012/L，血红蛋白63.0 g/L，白细胞3.05×109/L，血小板27×109/L，MCV 114.5 fl。遂以全血细胞减少收入院。患者既往身体健康，已从事铅蓄电池工作约10年。家族史及遗传病史无特殊。

二、体格检查、实验室及辅助检查

入院体格检查：体温36.6℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。中度贫血貌，睑结膜苍白，皮肤黏膜无黄染、出血点及淤斑，浅表淋巴结无肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心率78次/分，心律整齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音及早搏音。腹软，肝肋下2 cm可触及，无触痛，质地中等，脾肋下未触及。双下肢无水肿。血常规：血红蛋白71 g/L，红细胞1.73×1012/L，白细胞2.10×109/L， 血小板 23×109/L，中性粒细胞0.467，淋巴细胞0.378，网织红细胞计数1.8%。甲状腺功能正常。肝功能：ALT 75 U/L，AST 41 U/L，碱性磷酸酶(ALP)129 U/L，γ-谷氨酰转移酶(GGT)41 U/L，白蛋白40.1 g/L、球蛋白26.5 g/L，血浆凝血酶原时间(PT)11.9 s。甲、乙、丙型肝炎病毒抗体均阴性。微量元素：铁11.67 mmol/L(我院参考值7.52～11.82 mmol/L)，铅607 μg/L(0～100 μg/L)，铜31.56 μmol/L(11.8～39.3 μmol/L)，锌51.4 μmol/L(76.5～150 μmol/L)，尿铅0.135 mg/L(<0.08 mg/L)，锌原卟啉2.45 μmol/L(<1.8 μmol/L)，铁蛋白957.40 ng/ml(30～400 ng/ml)。血清叶酸5.4 μg/L，维生素B12517 ng/L,均在正常范围。酸溶血试验阴性，糖溶血试验阴性，抗人球蛋白试验阴性。癌胚抗原、甲胎蛋白、糖类抗原125、糖类抗原153、糖类抗原199均正常。抗核抗体谱阴性，抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗胃壁细胞抗体、抗心肌抗体、抗线粒体M2亚型抗体均阴性。胸部X线片：双肺纹理增强。腹部CT：肝脏形态异常、脾大。免疫固定电泳未见异常。骨髓象：增生活跃，粒系各阶段比值及形态未见明显异常。红系以中晚幼红细胞增生为主，部分幼红细胞可见巨幼样变，可见畸形红细胞、大红细胞、嗜碱性点彩红细胞，H-J小体。淋巴细胞15%。巨核细胞12个，其中颗粒巨核细胞9个，幼稚巨核细胞2个，裸核1个，未见产板巨核细胞，血小板少见(图1)。骨髓病理学检查：有核细胞增生程度不均，可识别粒、红细胞比例大致正常，粒系以偏成熟阶段细胞为主，偏幼稚细胞散在少见，红系以中晚幼红细胞为主，巨核细胞数量在正常范围内，胞体小，分叶少，可见类单圆核巨核细胞，未见淋巴细胞增多，骨髓间质未见胶原纤维增生。小血管CD34(+)，巨核细胞CD61(+)，偶见单圆核巨核细胞；CD117散在细胞(+)。外周血CD55/59抗原表达正常。淋巴细胞亚群分析正常。染色体检查：47,XY，der(1;12)(q10;q10)，+8[3]/46,XY,der(1;12) (q10;q10)[7]/ 46,XY[6]。

三、诊断及治疗

诊断为：①s-MDS；②慢性铅中毒；③肝功能异常。患者入院后在给予保肝、输注红细胞等对症支持治疗基础上应用依地酸二钠钙1 g/d，每5 d为1个疗程，共3疗程。其后口服排铅药物还原型谷胱甘肽 400 mg、3次/日，以及葡萄糖酸锌 10 ml、3次/日，应用2个月后复查微量元素，患者血铅恢复正常，其已脱离原来工作环境，后追踪随访1年，复查其血常规：血红蛋白105 g/L，红细胞3.28×1012/L，白细胞3.95×109/L，MCV 98.1 fl，基本恢复正常，复查骨髓象显示红系轻度病态造血，染色体及肝功能均恢复正常。 目前仍定期对患者进行随访，最后1次随访(2015年1月)情况良好。

图1　本例s-MDS患者骨髓象(瑞氏染色，×1 000)

讨论

s-MDS多由长期接触或应用细胞毒药物、放射性物质、化学毒物以及病毒感染等引起。如烷化剂、苯等，均可影响骨髓微环境及损伤骨髓造血干细胞，导致MDS甚至白血病的发生[1-2]。

血微量元素除了具有重要的营养作用外，也参与了肿瘤、免疫、造血系统的发生和发展[3]。研究表明微量元素铁、铜、锌、硒、铅等参与影响骨髓造血，部分微量元素减少或过量时，会引起不同程度的贫血[3-5]。尤其是铜/锌比值倒置可见于多种良恶性血液系统疾病，如白血病、MDS、再生障碍性贫血[4-5]。本例患者血铅明显升高，且铁蛋白升高，锌减低，铜/锌比值升高，表明患者体内多种微量元素出现异常。

铅中毒的发病机制主要为导致血卟啉代谢障碍，并与含巯基酶结合从而抑制血红蛋白合成，导致大脑皮层兴奋、平滑肌痉挛、外周神经脱髓鞘改变，出现神经系统、消化系统、泌尿系统及血液系统病变[6]。血铅增高最早即可导致血卟啉代谢障碍，血红蛋白的合成过程受一系列疏基酶的作用，而卟啉是血红蛋白合成过程的中间产物。目前研究表明，在卟啉代谢过程中，铅与锌相互竞争，抑制δ-氨基γ-酮戊酸脱水酶(ALAD)、血红素合成酶、粪卟啉原氧化酶等多种酶生物学功能，最终引发血红蛋白合成障碍。贫血导致骨髓红系代偿性增生，出现巨幼样变、嗜碱性点彩红细胞，也导致网织红细胞增多。其次，铅中毒可缩短红细胞寿命。铅可抑制红细胞膜表面的钠钾ATP酶，使细胞内钾丧失，钠水潴留。另外，铅与红细胞膜表面的磷酸盐结合，使红细胞脆性增加，从而诱发溶血。因此，急性铅中毒多表现为溶血，而慢性铅中毒多表现为慢性贫血[6-7]。本例患者慢性起病，表现为慢性铅中毒，溶血相关检测阴性，骨髓中出现红系代偿增生等MDS表现，例如可见巨幼样变、畸形红细胞、大红细胞、嗜碱性点彩红细胞、H-J小体。

本例患者有长期铅接触史，血铅明显升高，三系血细胞减少，骨髓病态造血，出现克隆性染色体异常，因此诊断为铅中毒s-MDS明确。同时，因长期慢性铅中毒，患者的肝功能亦出现异常。经予排铅等对症支持治疗后，患者血常规恢复至接近正常，肝功能亦恢复正常。但不能排除患者会出现病情反复以及s-MDS转化为白血病的可能，故需要定期随访观察。

参考文献

[1]Harada H, Harada Y. Recent advances in myelodysplastic syndromes: molecular pathogenesis and its implications for targeted therapies. Cancer Sci，2015 Jan 22. doi: 10.1111/cas.12614.

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[3]王磊,王亚丽,成志勇，王丽荣，王凤云，李密.再生障碍性贫血患者血清微量元素与临床意义探讨. 河北医药,2014,36(21):3275-3277.

[4]Kaiafa GD, Saouli Z, Diamantidis MD, Kontoninas Z, Voulgaridou V, Raptaki M, Arampatzi S, Chatzidimitriou M, Perifanis V. Copper levels in patients with hematological malignancies. Eur J Intern Med，2012，23(8):738-741.

[5]Gupta V, Kumar A, Asthana RK. Serum zinc and copper levels in aplastic anemia. Indian Pediatr，2012，49(6):493-494.

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[7]贾胜荣.儿童微量元素以及血铅水平与贫血的相关性分析.国际检验医学杂志，2014，35(12):1593-1594.

(本文编辑：洪悦民)