奥氮平、阿立哌唑对阿尔茨海默病患者睡眠呼吸功能的影响*

苏宗荣　赵汉清　徐乐平　江景娟

中国.中国人民解放军第102医院精神科(江苏常州)　213003



奥氮平、阿立哌唑对阿尔茨海默病患者睡眠呼吸功能的影响*

苏宗荣赵汉清徐乐平江景娟

中国.中国人民解放军第102医院精神科(江苏常州)213003

【摘要】目的:对照研究奥氮平、阿立哌唑对阿尔茨海默病(AD)患者睡眠呼吸的影响。方法:AD伴精神行为症状患者随机接受6周的奥氮平(n=42)、阿立哌唑(n=36)治疗；采用多导睡眠图监测治疗前后睡眠呼吸功能的变化，观察指标包括呼吸暂停低通气指数(AHI)、平均血氧饱和度(MSaO2)、血氧饱和度<90%时间占监测总时间的百分比(TS90%)。结果:①治疗后6周时，奥氮平组AHI、TS90%较治疗前增高(t=3.101，2.613；P<0.01，0.05)，MSaO2则有所降低(t=2.398，P<0.05)；阿立哌唑组AHI、TS90%、MSaO2的变化均不显著(P>0.05)；奥氮平组治疗后6周时的AHI、TS90%均高于阿立哌唑组(t=4.219，3.674；P均<0.001)，MSaO2则低于阿立哌唑组(t=3.286，P<0.001)；②治疗后6周时，两组简易精神状态检查(MMSE)评分均较治疗前无显著变化(P>0.05)；AD病理行为量表(BEHAVE-AD)评分均显著下降(P<0.01)；两组治疗后6周时的MMSE、BEHAVE-AD评分无显著差异(P>0.05)。结论:奥氮平对AD患者睡眠状态时的呼吸功能存在不良影响，阿立哌唑则影响甚微。

【关键词】阿尔茨海默病；睡眠呼吸障碍；奥氮平；阿立哌唑；多导睡眠图

序的影响，还是由于两个任务分别来源于听觉、视觉通道的影响，待于进一步验证。

本研究也发现,精分组前瞻记忆与受教育年限显著呈正相关，与年龄无显著相关，提示受教育年限会影响前瞻记忆中靶线索的提取，进而影响前瞻记忆的成绩；而年龄对其却不影响。这与费玥[14-15]等研究不一致，关于男性精分患者前瞻记忆是否受到教育年限的影响，尚有待进一步研究。

总之，本研究显示，男性精分患者前瞻记忆在4种任务中都受到了损伤，他们的成绩均明显低于对照组，而前瞻记忆的干扰效应可能与任务利用不同感觉通道有关；前瞻记忆的缺损与受教育年限显著相关，与年龄无显著相关。因此，男性精神分裂症患者回归社会，重获正常生活、工作，应在康复训练过程中充分考虑其任务记忆特性，给予患者线索鲜明、简单明了的多种日常生活任务[14]，帮助患者建立一般的生活自理能力，减轻家庭、社会负担。

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睡眠障碍在阿尔茨海默病(Alzheimer' disease,AD)病程中较常出现，其表现形式除睡眠结构的紊乱外，也可出现睡眠状态下的呼吸功能障碍。研究显示，AD患者中合并睡眠呼吸障碍者高达42.9%，而同龄对照组中仅4.3%[1]。由睡眠呼吸障碍可加剧AD患者的认知功能受损进程，也可造成心脑血管等全身性的多种脏器功能受损，猝死等发生的风险也显著增高[2-3]。由于在AD病程中，有近一半以上的患者伴有持续或短暂的幻觉、妄想、激越等精神行为症状，抗精神病药虽非一线、但却是目前最常用的处置方式，原则是在使用促智药的同时，酌情于短期内合并小剂量的抗精神病药[4]，非典型抗精神病药如奥氮平、阿立哌唑等均有应用的报道[5]。值得关注的是，抗精神药普遍存在复杂的中枢作用，有诱发患者出现阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的报道[6]。那么，在睡眠呼吸功能本身可有一定受损的AD患者，使用抗精神病药是否会进一步加重这一损害？为此，本研究选取两种较为常用的抗精神病药奥氮平、阿立哌唑，对其治疗AD患者精神行为症状过程中睡眠呼吸功能的变化情况，进行对照性研究。

1对象与方法

1.1对象

2010年1月-2013年6月本院精神科住院患者。入组标准：①根据中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)诊断为AD，简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)评分≤17分(文盲)，20分(小学)，22分(中学)，23分(大学)[7]；②Hachinski 缺血指数<4分；③HAMD抑郁量表评分(17项)<7分；④有幻觉、妄想或激越、攻击行为，阿尔茨海默病病理行为量表(behavioral pathology in Alzheimer'disease rating scale，BEHAVE-AD)评分≥8分；⑤使用抗痴呆治疗药物为单一多奈哌齐(5mg/d)。排除标准：①头颅CT(MRI)及相关化验检查，疑为血管(混合)性痴呆、其他中枢疾病(多发性硬化等)所致痴呆、代谢及营养缺乏疾病所致痴呆；②原有肺部基础性疾病(如肺气肿、哮喘等)，或同时其他可影响影响血氧饱和度(arterial oxygen saturation，SaO2)的疾病(如心脏、血液系统疾病)。本研究由解放军第102医院医学伦理委员会批准，并获得受试者监护人签署的知情同意书。

共90例，以随机数字表法分为奥氮平组、阿立哌唑组，各45例。研究中两组分别有3例、9例脱落，原因为自动出院4例、更换治疗方案6例、主动要求退出研究者2例，最后进行统计分析者共78例。奥氮平组42例，男24例、女18例，平均年龄(70.3±4.4)岁，体重指数(25.7±3.4)kg/m2，病程(4.4±2.2)年，受教育年限(10.2±6.9)年，Hachinski缺血指数(1.2±0.6)分，HAMD抑郁量表评分(3.1±1.2)分。阿立哌唑组36例，男19例、女17例，平均年龄(73.3±6.2岁)，体重指数(26.4±3.9)kg/m2，病程(4.9±3.2)年，受教育年限(9.5±5.6)年，Hachinski缺血指数(1.6±0.9)分，HAMD抑郁量表评分(2.7±1.4)分。经检验，两组以上各项无显著差异(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1药物治疗患者继续接受多奈哌齐(5mg/d)治疗，并根据分组情况接受奥氮平、阿立哌唑治疗，起始剂量分别为2.5mg/d、5mg/d，视病情及耐受性逐步加量，最大剂量分别为12.5 mg/d、15.0 mg/d，平均剂量分别为(7.9±1.5)mg/d、(8.4±1.5)mg/d，疗程为6周。

1.2.2多导睡眠图检查(Polysomnography，PSG)治疗前、治疗后6周各进行1次PSG检查。受试者按其正常作息时间，在我院睡眠实验室接受整夜睡眠监测；检查当天禁止摄入酒精、浓茶、咖啡等精神活性物质；检查仪器为德国Somno公司Model SOMNO screen plus/EEG 10-20多导睡眠仪。

按国际标准脑电10-20系统录2导脑电图(C4A1、C3A导联)；同步监测口、鼻呼吸气流(热敏传感器)、胸腹呼吸运动，经皮监测血氧饱和度，参数包括平均血氧饱和度(the mean oxygen saturation,MSaO2)、血氧饱和度<90%时间占监测总时间的百分比(the total recorded time spent below 90% oxygen saturation，TS90%)；并根据中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的“阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)”对呼吸暂停、低通气及呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)的定义[8]，判断睡眠过程中的低通气、呼吸暂停等睡眠呼吸事件。

1.3统计处理

采用SPSS 16.0进行分析。组间计数、计量资料比较，分别采用χ2检验独立样本t检验；组内计量资料的比较，采用配对t检验。

2结果

2.1两组治疗前后睡眠呼吸功能指标的比较

两组治疗前AHI、MSaO2、TS90%差异不显著(P>0.05)。治疗后6周时，奥氮平组AHI、TS90%均较治疗前增高(t=3.101,2.613;P<0.01,0.05)；MSO2降低(t=2.398，P<0.05)；阿立哌唑组治疗后AHI、MSaO2、TS90%均较治疗前无显著变化(P均>0.05)。奥氮平组治疗后6周时的AHI、TS90%高于阿立哌唑组(t=4.219,3.674;P均<0.001)，而MSaO2低于阿立哌唑组(t=3.286，P<0.001)，见表1。

2.2两组治疗前后MMSE、BEHAVE-AD评分的比较

奥氮平组、阿立哌组治疗前MMSE评分分别为(17.2±3.4)分、(17.3±3.0)分，差异不显著；治疗后分别为(16.9±4.4)分、(16.8±4.4)分，均较治疗前无显著变化(P>0.05)；两组治疗后MMSE评分差异不显著(P>0.05)。奥氮平组、奎硫平组治疗前BEHAVE-AD评分分别为(15.4±6.3)分、(15.7±5.0)分，差异不显著(P>0.05)；治疗后分别为(12.7±4.4)分、(13.4±4.1)分，均较治疗前有显著的下降(t=3.019，2.811；P<0.01)；两组治疗后BEHAVE-AD评分的差异不显著(P>0.05)。

注：治疗前后比较，经配对t检验，*P<0.05,**P<0.01；组间比较，经t检验，▲P<0.001

3讨论

睡眠呼吸障碍在AD患者中有一定的普遍性[9]，且随疾病进展、痴呆程度的加重而发生率增高[10]。睡眠呼吸疾病对AD患者认知功能有严重的不良影响、同时对患者的生存寿命有潜在危害性[11]，已为临床所重视。普遍认为，较多生理、病理性因素涉及其发生机制①增龄因素：研究显示，年龄增加是OSAHS发病的一个重要危险因素[12]，老年患者呼吸相关器官发生生理性退变，如咽部脂肪垫增厚、咽部气道周围骨结构形状改变、骸舌肌肌群对气压刺激反应的降低，均可能诱发睡眠呼吸疾病[13]；②与AD病理机制相关的因素：AD的病理改变不仅涉及与认知功能相关的脑区，也可涉及桥脑、延髓网状结构神经元等呼吸相关的中枢结构，导致睡眠呼吸功能的障碍。

本研究发现，在接受奥氮平治疗后，AD患者睡眠状态发生的呼吸暂停、低通气等事件的发生频率显著增加。与此同时，患者MSaO2显著降低，而TS90%显著增高，前者反映了睡眠状态下的低氧血症总体程度，后者则反映整夜睡眠时的机体缺氧时程，两者都是准确判定睡眠呼吸疾病的严重程度、评估预后的重要客观依据[14]，故上述结果均提示,奥氮平对AD患者睡眠呼吸功能有不良影响。国内有报道，精神分裂症患者在接受奥氮平治疗后，平均AHI指数由治疗前的8次/小时增高为13次/小时[15],本研究结果与之相符。Sharafkhaneh等[16]1项前瞻性研究结果也发现奥氮平治疗可导致睡眠呼吸功能的异常，本研究结论与此相符。易于混淆的是，也有报道，奥氮平对慢性阻塞性肺病患者的呼吸功能并无显著抑制性作用[17]，但该项研究观察的是觉醒状态下、而非睡眠状态下的呼吸功能。而且睡眠和觉醒状态下呼吸的控制，分属两个在解剖及功能上各自独立的调节系统；前者隶属于代谢系统、后者则属行为系统。在睡眠状态下，后者并不能起主导作用，而主要依赖于前者。

与此同时，我们观察到阿立哌唑组在治疗终点时，各项睡眠呼吸功能指标的监测未出现显著的改变。6周时，阿立哌唑组3项睡眠呼吸指标均好于奥氮平组。据此认为，阿立哌唑并不显著影响AD患者的睡眠呼吸功能。我们推测，奥氮平与阿立哌唑对AD患者睡眠呼吸功能影响的差异性，可能与两药存在不同的中枢受体机制有关：①奥氮平对多巴胺(DA)受体有较强的拮抗作用，而AD则为部分激动拮抗剂。研究显示，颏舌肌和腭帆张肌张力是维持上气道开放的主要因素，并受到中枢DA能神经元的调控[18]；②上气道扩张肌运动神经元突触后有多种5-HT受体分布，对睡眠呼吸有重要的调控作用。研究发现，使用增加突触间隙5-HT浓度的氟西汀，可使慢波睡眠期间的AHI下降20%[19]；而奥氮平对5-HT有较强拮抗作用、阿立哌唑的作用则不显著；③奥氮平镇静作用较强，尤其对存在脑器质性改变的老年患者更为显著。深度睡眠状态下，机体咽喉部机械压力感受器位敏感性降低，上气道开大反射机制受损，易于出现上气道的塌陷和关闭[20]。

多数研究发现，抗精神病药治疗对AD患者精神行为症状有较好的疗效，但抗精神病药本身对患者的认知缺陷既无改善作用、也少见导致患者认知损害的加重。本研究结果与既往报道相接近，也显示奥氮平、阿立哌唑可较好控制、改善AD患者的精神行为症状；同时也观察到，两药均对认知功能无显著的影响。结合上述结果认为,在奥氮平、阿立哌唑对AD患者总体疗效接近的前提下，对那些已有睡眠呼吸疾病或存在该疾病危险因素的患者，应首先选择阿立哌唑治疗。

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Effects of Olanzapine and Aripiprazole on Sleep-breathing in Patients with Alzheimer' Disease

Su Zongrong,Zhao Hanqing,Xu Leping,et al

Department of Psychiatry,102 Hospital of PLA,Changzhou 213003,China

【Abstract】Objective:To explore the effects of olanzapine and aripiprazole on sleep-breathing status in patients with Alzheimer'disease(AD).Methods:AD inpatients with behavioral and psychological symptoms were randomly divided into two groups,treated with olanzapine(n=42)or aripiprazole(n=36).The patients were monitored with polysomnography(PSG)including the apnea hypopnea index(AHI),the mean oxygen saturation(MSaO2),and the total recorded time spent below 90% oxygen saturation(TS90%)detected pre and 6-weeks pro treatment.Results:After treatment，the level of AHI,TS90%(t=3.101,2.613;P<0.01,0.05)were significantly increased and MSaO2 was significantly decreased(t=2.398,P<0.05)in olanzapine group,but these parameters were not significantly changed in quetiapine group(P>0.05).There was a significant increased AHI,TS90%(t=4.219,3.674;bothP<0.001)or a significant decreased MSaO2(t=3.286,P<0.001)in olanzapine group than that in quetiapine group at 6 weekend of the study.No significant change(P>0.05)in scores of mini-mental state examination(MMSE)and a significant reduced score(t=3.019,2.811;bothP<0.01)of behavioral pathology in Alzheimer'disease rating scale(BEHAVE-AD)were found in both two groups at the end of study.There was no difference among the two groups with regard to score of MMSE or BEHAVE-AD after treatment(bothP>0.05).Conclusion:Olanzapine therapeutics may be harmful for sleep-breathing in AD patients,while quetiapine therapeutics may do hardly any effects on that.

【Key words】Alzheimer'disease;Sleep-breathing disorde;Olanzapine;Aripiprazole;Polysomnograph

*基金项目：全军医药卫生科研基金面上项目(编号：MS020)

中图分类号：R749.053

文献标识码：A

文章编号：1005-1252(2016)08-1137-04

doi:10.13342/j.cnki.cjhp.2016.08.006

(收稿时间：2016-02-29) 2016-02-03)

·论著·(精神卫生)