鼻塞式气道正压通气治疗早产儿早期微生态干预的前瞻性研究

乔　木，张丽静，邱锐琴，韩艳艳，李宝琪，姚文秀

(河北省秦皇岛市第一医院新生儿科，河北 秦皇岛 066000)

·论著·

鼻塞式气道正压通气治疗早产儿早期微生态干预的前瞻性研究

乔木，张丽静，邱锐琴，韩艳艳，李宝琪，姚文秀

(河北省秦皇岛市第一医院新生儿科，河北 秦皇岛 066000)

[摘要]目的探讨应用气管插管-使用肺表面活性物质-拔管使用经鼻塞式气道正压通气(intubation surfactant-extubation,INSURE)策略的早产儿早期肠道内添加益生菌制剂金双歧的临床价值。方法将符合条件的给予INSURE策略治疗的患有呼吸窘迫综合征早产儿86例随机分为对照组42例和试验组44例，对照组给予常规治疗，试验组在此基础上给予口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗，0.5 g/次，3次/d，对治疗效果进行统计学分析。结果与对照组相比，试验组喂养不耐受发生率低(χ2=4.693，P<0.05)，达全胃肠喂养所需时间早(t=2.385，P<0.05)，温盐水灌肠次数减少(t=2.925，P<0.05)，更早恢复出生体质量(t=4.541，P<0.05)，发生胆汁淤积比率降低(χ2=4.671，P<0.05)。2组坏死性小肠结肠炎发生率差异无统计学意义，试验组无益生菌相关性败血症发生。结论对INSURE策略治疗早产儿进行更为积极的保护性喂养策略，即早期微量喂养同时添加肠道益生菌，对胃肠功能恢复、促进生长发育、减少胆汁淤积并发症等方面效果良好，无明显不良反应，值得临床推广。

[关键词]呼吸窘迫综合征,新生儿；间歇正压通气；生物制剂

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.04.013

新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome,RDS)是早产儿常见呼吸道疾病，病因主要为肺表面活性物质缺乏，肺泡发育不完善，患儿进行性呼吸困难加重，是导致新生儿特别是早产儿死亡的重要原因。近年来有学者提出了应用气管插管-使用肺表面活性物质-拔管使用鼻塞式气道正压通气(intubation-surfactant-extubate,INSURE)治疗策略，RDS 的病死率较前大幅降低，目前该病治疗目标由既往的保证患儿生命，发展为降低并发症，减少相关治疗不良反应，提高生命质量。本研究在积极治疗早产儿原发病、维持正常生命体征和内环境稳态的同时，对患儿进行更为积极的保护性喂养，以评估INSURE策略治疗早产儿早期肠道微生态干预的临床应用价值。

1资料与方法

1.1一般资料选取2012年1月—2014年7月收入我院新生儿监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)并具有完整病历的早产儿为研究对象，本研究经过医院伦理委员会批准，所有患儿家属均签属知情同意书。纳入标准：①由本院产科出生，生后30 min内转入NICU；②胎龄≥30周而≤ 34周，患有重度RDS，均需气管插管使用肺表面活性物质，按压30 min后拔出气管插管继续经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)辅助呼吸者；③排除中途家属放弃治疗，再次插管上机，严重感染、贫血，严重脑室内出血、肺出血、消化道出血，心力衰竭及消化道畸形需长期禁食者。本研究入组的患儿为单纯肺发育不成熟造成 RDS 的早产儿，故将其他原因造成的呼吸困难排除，如先天性心脏病、严重感染等。根据纳入及排除标准，最终86例患儿完成本研究。其中试验组44例，男性20例，女性24例，胎龄30~34周，平均(31.52±1.07)周；对照组42例，男性16例，女性26例，胎龄30~34周，平均(31.93±1.33)周。2组性别、胎龄、出生体质量、高危因素、分娩方式、RDS病情程度、围生期母亲使用激素差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1　2组一般资料比较Table 1　Comparison of general informations between two groups　(例数，%)

1.2方法所有入组对象入院后即予气管插管滴入固尔苏(剂量100~200 mg/kg，气管插管最佳位置T2~T3水平)，按压30 min后拔出气管插管,拔管后，继之NCPAP(德国STEPHAN公司)辅助呼吸，持续时间至少72 h，初调吸入氧浓度(fraction of inspiration O2,FiO2)为21%~30%，呼吸末正压(positive end-expiratory pressure,PEEP)为2~3 cmH2O，吸入气体温度达到30 ℃左右，湿度达到饱和，30 min后根据血气结果或临床症状调节，有呼吸困难、呼吸衰竭者，逐步调节PEEP每次增加1~2 cmH2O，不超过6 cmH2O，FiO2逐步增高至60%，但不能超过2 h，经治疗PEEP 4 cmH2O，FiO2<30%，患儿呼吸平稳(无呼吸急促、呻吟、吸气三凹征)，SaO2>88%，停无创呼吸逐渐降级为头罩吸氧、箱内吸氧，逐渐停止氧疗，余治疗均按照中华医学会儿科学分会新生儿学组颁布的早产儿管理指南进行管理[1]，置于中性环境温度保暖、心电、血糖、脉氧等监护，应用抗生素预防感染，给予静脉营养支持，患儿均采取尽早喂养策略(生后24 h内开奶)。使用相同品牌低出生体质量婴儿配方奶喂养，0.5~5 mL/次开始，2~4 h 喂养1次，根据患儿耐受情况，每天增加量为10~30 mL·kg-1·d-1，奶量达到120~150 mL·kg-1·d-1时为全肠道喂养。给予早期不能吸吮者鼻饲喂养，等吸吮和吞咽反射协调后改经口喂养。采用随机数字表法将参选研究对象随机分为对照组和试验组，试验组开奶后即给予双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(0.5 g，每日3次，活菌量约为1.0×107CFU/g)，溶于温开水1 mL经口或鼻胃管服用，对照组在试验组干预时间点给予等量温开水。口饲益生菌7 d后抽血进行血细菌培养。

1.3观察指标分别记录2组患儿每次喂奶量、全胃肠喂养时间，记录发生喂养不耐受的例数(出现喂养不耐受时暂停肠道喂养并停止口饲益生菌，再次开奶后同时开始口饲益生菌)，温盐水灌肠次数。记录2组患儿出生体质量，每日测体质量，记录体质量恢复至出生体质量所需时间。记录2组患儿坏死性小肠结肠炎的发生率及并发胆汁淤积比例。

1.4诊断标准RDS诊断标准：临床上有呼吸困难表现，呼吸急促,呼吸频率>60次/min，伴有呼气性呻吟，吸气三凹征，呼吸困难表现进行性加重。胸片提示 RDS，胸片Ⅰ、Ⅱ级定为轻度，Ⅲ、Ⅳ级定为重度。Ⅰ级：两肺野普遍透亮度降低(充气减少)，可见均匀散在的细小颗粒(肺泡萎陷)和网状阴影(细支气管过渡充气)；Ⅱ级：Ⅰ级表现加上支气管充气征(支气管过渡充气)；Ⅲ级：病变加重，心缘、膈缘模糊；Ⅳ级：整个肺野呈白肺，支气管充气征更加明显，似秃叶树枝。若出现下列情况之一为喂养不耐受：①胃潴留即胃残余量≥前次喂养量50%(每3 h);②频繁呕吐(呕吐≥3 次/ d) 或者腹胀或者两者皆有； ③打乱肠内营养计划包括减少、延迟或停止肠内营养)[2]。温盐水灌肠次数：早产儿连续2 d无排便即给予温盐水灌肠。并发胆汁淤积：临床黄疸反复或持续不退，排白色粪便，血清结合胆红素≥34.2 μmol/L或血胆红素值明显增高，结合胆红素比例超过15%。

2结果

2.1呼吸支持比较2组无创呼吸机使用时间及总用氧时间差异均无统计学意义，见表2。

表2　2组无创呼吸机使用时间及总用氧时间比较Table 2　Comparison of the total time with noninvasive ventilation and oxygen between two groups

2.2消化道情况、生长发育和并发症比较与对照组比较，试验组发生喂养不耐受例数、温盐水灌肠次数均明显减少，达全胃肠喂养时间和恢复出生体质量时间均明显缩短，发生胆汁淤积并发症例数减少，差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3　2组临床资料比较Table 3　Comparison of clinical data between two groups

2.3药物不良反应试验组于治疗期间未发现药物相关的皮疹和腹泻等不良反应，血细菌培养均未见长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌及嗜热链球菌生长。

3讨论

RDS是早产儿常见呼吸道疾病，既往在RDS的治疗中由于病情不稳定及机械通气的因素，经口喂养常被禁忌，而采取全肠外营养的方法，但结果往往导致肠道黏膜萎缩、肠道绒毛变平及乳糖酶发育受阻，致使后续喂养出现困难，随着肺表面活性物质的应用和无创通气技术的日臻完善[3]，在严密的监护下创造条件维持RDS患儿呼吸、血流动力学稳定并予早期微量喂养被证明是可行的[4]，但由于此类患儿胃肠道发育不成熟且 NCPAP通气通过鼻腔持续正压通气辅助呼吸的同时，部分气体通过食管持续进入胃肠道，引起患儿呕吐、腹胀等喂养不耐受，严重者导致坏死性小肠结肠炎及肠穿孔等问题，因此解决INSURE策略治疗的RDS早产儿早期肠道喂养问题迫在眉睫。

微生态调节剂是在微生态学理论指导下，调整微生态失调，保持微生态平衡，提高宿主健康水平或增进健康的益生菌及其代谢物和生长促进物质的制品。早产儿尤其是NICU住院者多因经剖官产出生、无法母乳喂养、接受抗生素治疗以及受到监护单元严格限菌环境等的不利影响，出生后肠道微生态系统不能正常建立，使肠道内菌群的定植延迟，双歧杆菌和乳酸杆菌等菌类缺乏。金双歧是国内主要微生态调节剂之一，为长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌三联活菌片，而早产儿肠道内定植延迟并缺乏的主要是双歧杆菌和乳酸杆菌，目前已明确双歧杆菌是人体肠道内压倒多数的有益菌，是惟一不产生内毒素和外毒素的无致病性的菌株，对人体有许多重要的生理功能。本研究中试验组早产儿肠道内早期补充金双歧，即直接补充早产儿肠道缺乏的益生菌类。

新近发表的多个益生菌在新生儿应用的随机对照试验的Meta分析显示补充益生菌可以促进全身免疫成熟[5]，降低新生儿病死率[6]，在变应性疾病的预防中亦发挥一定的疗效[7]。Mohan等[8]报道，在早产儿奶液中加入双歧杆菌后，患儿胃潴留减少，体质量增加较快，喂养不耐受得到改善。本研究结果显示，早期肠道内补充益生菌的INSURE策略治疗早产儿，发生喂养不耐受比率较对照组明显降低，达全胃肠喂养所需时间明显少于对照组，温盐水灌肠次数较对照组明显减少，恢复出生体质量时间较对照组明显缩短。早产儿胃肠外营养引起胆汁淤积时有报道，其发病率在不同文献中有很大差异(7.4%~84%)，且胎龄小、出生体质量低、缺乏肠道刺激、胃肠外营养持续时间长、感染与胆汁淤积的发生密切相关[9]。本研究结果显示给予早期微生态干预的早产儿发生胆汁淤积比率较对照组明显降低。

既往研究表明，早期口服益生菌可以预防早产儿坏死性小肠结肠炎的发生[10-12]。本研究结果发现，早期微生态干预的INSURE策略治疗早产儿坏死性小肠结肠炎发生率虽然较对照组偏低，但经统计学分析并无差异，这可能是由于临床样本不够大所致，需进一步增大样本进行研究。本研究结果提示早期经肠道补充益生菌对INSURE治疗早产儿有明显益处，却未增加坏死性小肠结肠炎等并发症，益生菌使用中最重要的问题之一是感染和菌血症，本研究未发现用药不良反应，试验组血细菌培养均未见长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌及嗜热链球菌生长，也显示了此类患儿早期应用肠道微生态的安全性。

综上所述，INSURE策略治疗早产儿口服金双歧可以早期补充肠道内所需益生菌，而肠道内益生菌群含有多种酶，能水解蛋白质，分解碳水化合物，溶化脂肪，溶解纤维素，从而促进食物的消化、吸收和利用，在代谢过程中还产生大量有机酸，刺激肠蠕动和促进胃排空，能明显降低喂养不耐受的发生，实现早期经口喂养，更早地达到全量肠道喂养时间，即更早地过渡到胃肠内营养，能帮助早产儿减少胃肠道外营养的时间，有利于早产儿胃肠道功能的完善，促进患儿生长发育，并能减少患儿胆汁淤积发生。

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(本文编辑：许卓文)

[收稿日期]2014-12-19；[修回日期]2015-01-27

[作者简介]乔木(1980-)，女，河北唐山人，河北省秦皇岛市第一医院主治医师，医学硕士，从事新生儿疾病诊治及新生儿微生态学的研究。

[中图分类号]R722.6

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2015)04-0412-04

Prospective study on early microecological treatment on intubation-surfactant-extubation premature infants

QIAO Mu,ZHANG Li-jing,QIU Rui-qin,HAN Yan-yan,LI Bao-qi，YAO Wen-xiu

(Department of Neonatology,the First Hospital of Qinhuangdao City,

Hebei Province,Qinhuangdao 066000,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical application value of early microecological treatment with golden bifid on the applying of intubation-surfactant-extubation(INSURE) for premature infants.MethodsEighty-six premature infants with respiratory distress syndrome(RDS) treated by applying INSURE were randomly divided into two groups.Patients of both groups were subjected to routine treatments.Besides,patients of the treatment group were given live combined Bifidobacterium and Lactobacillus tablets,0.5 g,3 times/day.ResultsThere were significant differences in the incidence of feeding intolerance(χ2=4.693，P<0.05),enough feeding time(t=2.385，P<0.05),the number of warm brine enema(t=2.925，P<0.05),birth mass recovery time(t=4.541，P<0.05),and incidence of cholestasis(χ2=4.671，P<0.05).But,there were no significant differences in the incidence of necrotizing enterocolitis.The probiotics was not related to the occurrence of sepsis.ConclusionThe premature infants with RDS treated by INSURE strategy benefit the implementation of early microecological treatment over to the full amount feeding by gastrointestinal tract，better growth weight，reduce cholestasis occurrence，no side effect was found.It is worth clinical promotion.

[Key words]respiratory distress syndrome,newborn； intermittent positive-pressure ventilation；biological agents