硬化带在股骨头坏死塌陷作用中的研究进展

于　潼(综述)，谢利民(审校)

(中国中医科学院广安门医院骨科，北京 100053)



硬化带在股骨头坏死塌陷作用中的研究进展

于潼△(综述)，谢利民※(审校)

(中国中医科学院广安门医院骨科，北京 100053)

摘要：目前预测股骨头坏死(ONFH)的方法很多，认为ONFH的预后主要与坏死的范围、部位及自身修复能力有着密切的关系。坏死范围大且坏死部位居于负重区者易发生塌陷；坏死发生后修复能力差者易发生塌陷。硬化带为反应性界面周围生成的新骨，它的形成是ONFH自身修复能力的体现，但其在ONFH预后发挥的作用还与其形成的部位有关。在软骨下骨的位置形成完整的硬化带有利于股骨头的力学支撑，可起到延缓及预防塌陷的作用。

关键词：股骨头坏死；硬化带；塌陷

股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)一旦发生塌陷，就意味着软骨下骨板的力学性能失效，往往预示着受累髋关节功能的丧失。关于ONFH塌陷的机制仍有争议，一般认为坏死本身不引起塌陷，坏死后的修复反应是导致塌陷的原因。软骨下坏死骨的吸收过程是ONFH后引起关节面塌陷的原因[1]。股骨头发生坏死后，坏死区处于一种高代谢状态，破骨细胞吸收坏死组织，成骨细胞生成新生骨，以完成坏死区向正常组织结构的修复。但在坏死修复过程中，骨吸收的速度往往超过骨形成，未完全矿化和塑形的新生骨力学强度低，加上坏死骨与活骨之间的应力集中，引起股骨头塌陷。有研究提示,在坏死修复过程中硬化带的形成可起到预防ONFH塌陷的作用[2-3]。现对硬化带在ONFH塌陷中的作用予以综述。

1硬化带的形成

在ONFH患者的影像学检查中，X线及CT上可见到在坏死组织与正常组织交界处出现不规则斑点状或条带状密度增高影，称之为硬化带。有学者提出硬化带是由于新骨的沉积，骨小梁变粗且骨小梁间隙变小，骨矿物质密度增加所致，为坏死组织修复的表现[1]。ONFH病理的最初阶段是细胞缺血，逐渐发生坏死，骨陷窝中的骨细胞消失，骨髓细胞、毛细血管内皮细胞及骨细胞相继发生固缩、变形或溶解，致骨陷窝内空虚；细胞死亡后，坏死细胞引发炎性反应，并伴随修复的开始，紧邻坏死区的间充质和毛细血管明显增生；毛细血管和纤维成分组成的肉芽组织向坏死区伸展，并刺激成骨反应，新生骨沉积在死骨表面致骨小梁增厚、排列紊乱；在肉芽组织形成的同时，坏死骨进行性吸收，修复生成的新生骨进行重新塑形[4-5]。ONFH修复过程中在死骨和活骨之间反应性界面形成硬化带，由增厚、排列紊乱的骨小梁组成。若肉芽组织所致的骨小梁吸收较少而外侧成骨量较多时，则X线及CT表现为斑点状、短条样或线样高密度硬化；若肉芽组织形成、骨小梁吸收和外侧成骨均明显时，则表现为内侧伴低密度透亮条带的高密度硬化线[6]。黄振国等[7-8]将大体标本病理与CT行对照研究发现，CT上表现为高密度硬化带的区域对应大体标本的增生反应区，在大体剖面上为不规则棕褐色带样，包绕内部坏死区，并将坏死区与正常区分隔开；镜下表现为沉积增厚的骨小梁、编织骨、坏死或正常骨小梁，骨小梁间为纤维组织、肉芽组织、皱缩脂肪细胞、无定形物质和正常骨髓细胞。

由此可见，硬化带的形成为ONFH修复的产物。那么，修复所形成的硬化带与正常的骨质是否存在差异？彭江等[9]采用Micro-CT对ONFH样本扫描，采用相关三维参数对骨坏死样本的空间结构进行评估。评估结果：硬化区的骨体积分数明显增加，骨小梁结构变得致密，骨小梁厚度明显增厚，骨小梁间隙变窄,其骨小梁面积比是正常骨小梁面积比的1.87倍，骨小梁的宽度是正常骨小梁宽度的1.72倍，硬化区的结构模型指数与正常区域的骨小梁差异无统计学意义。Tingart等[10]观察ONFH患者股骨头内骨小梁超微结构，并将其与骨关节炎患者的股骨头内骨小梁结构进行比较，发现骨小梁厚度、骨小梁间隙、结构模型指数、骨小梁数目差异均无统计学意义，但细胞外基质大量沉积，伴有较多成骨细胞。石少辉等[11-12]对硬化带研究发现，硬化带区主要为骨小梁组织结构异常，表现为骨小梁增粗、结构紊乱、表面分布较多成骨细胞和破骨细胞，骨小梁存在较多骨陷窝；电镜下显示，骨小梁表面分布丰富的呈单层排列的成骨细胞，内部分布着一种多突起的骨细胞，超微结构及大小与正常骨细胞相同，周围骨基质较为丰富，单个分散于骨板内或骨板之间；天狼星红染色偏振光显微镜下显示，硬化带区骨小梁的胶原纤维与正常骨组织相同。通过上述研究得出硬化带与正常骨小梁只存在形态结构的差异，不存在细胞结构的差异。

2硬化带形成的影响因素

股骨头发生坏死后，坏死灶内微环境发生的变化影响着坏死的修复。坏死灶处于低营养、低氧、微环境酸化的病理状态下，成骨细胞增殖受到抑制，碱性磷酸酶活性降低，破骨细胞受到刺激后增殖并发挥活性，成纤维细胞及软骨细胞的增殖能力逐渐增强，胶原合成增加。此时，占据优势地位的成纤维细胞及软骨细胞利用了有限的资源，无法完成成骨效应，致使修复过程停滞不前[13-17]。

细胞因子具有调节细胞诱导、分化、增殖、抑制以及促进血管内皮生长、血管生成等作用，对ONFH的修复过程有着重要的影响。如血管内皮生长因子通过血管形成参与骨发育，调节血管内皮细胞增殖和血管生成及破骨细胞骨吸收，并促进成骨细胞的迁移与分化，提高其成骨的活动，以利于坏死骨的修复重建[18-19]。骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)是一种存在于骨基质中的黏蛋白多肽，其来源于骨及骨源细胞，是骨代谢的旁分泌物，也是特异性的骨生长调节因子，能诱导未分化的间充质细胞分化为成软骨细胞及成骨细胞，从而诱导骨的形成[20-21]。贝抗胜等[22]研究证实，BMP-7在体外可以促进骨膜细胞向成骨细胞的分化。石少辉等[12]对有无硬化带形成者之间BMP的表达情况进行了研究，发现有硬化带形成者BMP-4明显高于无硬化带形成者，且ONFH硬化带形成与机体BMP-4表达密切相关。Smad蛋白家族是完成BMP信息转导的重要介质。BMP-Smad信号通路调节干细胞增殖、分化、迁移，并控制胚胎发育及出生后组织代谢微环境，缺乏BMP-Smad信号通路可引起骨质疏松等代谢异常[23-24]。转化生长因子β既可促进成骨细胞的增殖又可促进破骨细胞的凋亡，在维持骨吸收和骨形成平衡中发挥着重要的作用。其中转化生长因子β1是主要的成骨调节因子之一，成骨方式为膜内成骨而不是软骨成骨，并能协同 rhBMP-2的骨诱导活性，促进骨痂的形成和骨缺损的修复[25-26]。血小板衍生生长因子对成骨细胞有丝裂原的作用，有促进骨形成和骨吸收的双向调节作用，促进骨的分化，提高成骨和破骨细胞活性，并协同其他生长因子作用，可在成骨作用中提高骨密度[27-28]。

力学因素的影响：应力因素亦为ONFH的一个重要因素。ONFH的修复过程不断经历着骨组织的重构和塑形，此过程受生物力学因素的影响和制约，且骨组织的重构和塑形过程是以其载荷能力适应外力环境为结果的。股骨头的力学因素受剪应力、拉应力、压应力等力学因素共同影响[29]。间断静压力使破骨细胞生长、激活及移动性受到抑制，而促进成骨细胞活性，促进骨再生[18]。在剪应力的作用下，成骨细胞的形态有沿流动方向被拉长的变化，适当剪应力能够促进开启细胞增殖相关基因的表达，刺激成骨细胞的增殖，加速成骨细胞胞外基质的成熟及矿化[30-31]。静态拉应力可促进人类骨髓间充质早期成骨反应[32]。在骨牵拉实验中，行免疫组织化学染色结果发现：新生骨区BMP表达明显增高，诱导刺激骨的形成[33]。

3硬化带的作用

ONFH的病理过程主要经历了缺血细胞的死亡、坏死骨组织的吸收及早期修复、坏死骨组织的修复与重建、股骨头塌陷、髋关节骨性关节炎这几个阶段。在坏死骨组织开始吸收的同时，修复反应也已开始进行。在坏死骨小梁一侧，出现破骨细胞、骨质吸收现象；而另一侧出现成骨细胞及开始新骨形成，在坏死灶周围出现肉芽组织，由正常区向坏死区伸展，与破骨细胞一起清除死骨，而后这些肉芽组织被纤维组织代替。ONFH后，骨髓内骨小梁密度降低，同时破骨细胞的吸收作用强于成骨细胞的新骨生成，导致整个骨小梁的疏松度增加，加之新生骨的矿物质含量及形态结构的改变，致使股骨头内骨小梁的力学强度降低，在外界应力作用下，发生股骨头塌陷。

ONFH反应修复过程中形成的硬化带是延缓股骨头塌陷的保护因素。硬化带的形成为修复反应界面处形成的新骨，在股骨头内筑起了一个特殊的硬化缘，在软骨下骨形成时起到支撑作用。另有学者[12]对ONFH反应修复形成的硬化带与正常骨小梁比较，发现硬化带不存在细胞结构的差异，只存在形态结构的差异，表现为骨小梁厚度增加、力学强度增加。在坏死与正常交界处起到一个力学支撑作用，可以预防过早地塌陷，为延长股骨头的存留创造了条件。Ficat[2]发现，ONFH反应修复过程中硬化带的形成可能是延缓股骨头塌陷的因素，但还与硬化带形成的位置及完整性有关。刘朝晖等[3]根据坏死灶的CT 变化类型分为：a型,软骨下骨下形成连续的硬化带；b型,软骨下骨下为不连续的硬化带；c型,软骨下骨下硬化带形成不明显；d型,没有明显硬化带形成，坏死灶呈均匀中密度影。研究结果显示，a型塌陷率为0%，b型塌陷率为63%，c型塌陷率为76%，d型塌陷率为100%。由此认为，软骨下骨位置形成均匀增厚的连续硬化带可延缓股骨头的塌陷。

硬化带的形成会干扰甚至阻碍坏死灶的修复。国外学者[34-35]通过对股骨头实体标本观察发现，ONFH的剖面上可见到病理性分层改变，与正常骨质分界处有一层反应性新生骨，且较厚、质地硬，实际上形成了正常骨与病变区的一层板障，妨碍坏死区血液循环。采用股骨头钻孔和植骨术可以使坏死区得到减压有利于骨坏死区的修复。有学者将ONFH反应修复硬化带与正常骨小梁比较，发现存在组织结构的差异；骨小粱厚度增加，骨小梁互相连接且之间缝隙减少，阻碍修复反应的进一步发展，最终导致股骨头塌陷[11]。崔永锋等[36]认为修复硬化带中为大量成纤维细胞充填，与成骨细胞之间发生竞争，耗尽了局部的氧和养料，使得成骨细胞无法生存；同时成纤维细胞分泌细胞因子抑制成骨细胞的生长，阻断了修复的进行，故而认为ONFH硬化带的长期存在是导致修复过程中断的主要原因。硬化带使神经纤维的生长紊乱，神经肽分泌功能失常，使骨代谢失调控，从而使骨的修复组织处于无序的病理性增生状态，影响坏死中心的修复，成为修复组织前进的障碍[37]。

4小结

硬化带的形成及其形成部位和形态特点对ONFH的预后起着重要作用。硬化带在软骨下骨的完整形成有利于形成股骨头的力学支撑，起到延缓及预防塌陷的作用，但在修复的交接地带形成过厚的硬化带也会影响甚至中断坏死灶的修复。因此，在恢复股骨头活力的同时，设法保护或恢复其力学性能的稳定性，成为预防股骨头塌陷的重要因素。硬化带的形成受到各种细胞因子、力学刺激及修复微环境的影响，如果可在坏死修复的不同阶段实现调节细胞的定向分化、骨小梁的沉积塑形从而调控硬化带的形成数量及部位，并在软骨下骨需要力学支撑的地方诱导其向成骨细胞的转化，形成足够数量及强度的骨小梁以构成完整坚硬的硬化带。并在坏死灶远端正常组织与坏死组织交界处即修复的主要地带，调控成骨细胞的转化速度，避免形成过厚的硬化带，以利于新生血管的生成，那么硬化带将起到预防ONFH塌陷的作用，且不会影响坏死组织的修复。

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Research Progress on Role of Sclerosis Band in the Collapse of Osteonecrosis of the Femoral Head

YUTong,XIELi-min.

(DepartmentofOrthopedics,Guang′anmenHospitalAffiliatedtoChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,China)

Abstract：Currenly,there are quite a large number of methods to predict the osteonecrosis of the femoral head(ONFH).The prognosis of ONFH is highly related with the size and location of necrosis,as well as the self-repairing ability of the femoral head.When the scope of necrotic area is large or the necrotic sites are in weight-bearing area,or the repairing ability of the patient is poor,the femoral heads are prone to collapse.The sclerosis band is the new bone formed around the reactive interface,its formation reflects the self-repair ability of necrosis femoral head.However,the location of the sclerosis band decides its role in the prognosis of ONFH.The formation of complete sclerosis band beneath subchondral bone is beneficial for the mechanical support of the femoral head.as it can delay or prevent the collapse of the femoral head.

Key words:Osteonecrosis of the femoral head; Sclerosis band; Collapse

收稿日期：2014-01-06修回日期：2014-05-20编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.033

中图分类号：R684

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0084-03