Th17细胞在免疫相关血液系统疾病发病机制中的作用

岳　睿(综述)，陆嘉惠(审校)

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院血液科，上海200437)



Th17细胞在免疫相关血液系统疾病发病机制中的作用

岳睿△(综述)，陆嘉惠※(审校)

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院血液科，上海200437)

摘要：Th17细胞是近些年来发现的不同于Th1、Th2细胞的新CD4+T细胞亚群。它与Th1、Th2、调节性T细胞是构成CD4+T细胞的4个主要亚群。Th17细胞参与多种自身免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤的发病过程，并在机体防御反应中具有重要的意义。近年来，随着对Th17细胞在疾病发生过程中所起的作用的进一步研究，其在免疫相关血液系统疾病发病中的作用也渐露端倪，该文就此予以综述。

关键词：Th17细胞；发病机制；免疫性血小板减少性紫癜；骨髓增生异常综合征；自身免疫性溶血性贫血

Th17细胞作为一些自身免疫系统疾病的重要效应细胞，参与并调节多种免疫相关血液病的发生、发展以及转归过程，其在血液肿瘤中的异常表达也引起了越来越多的重视及研究，已成为近年来免疫学研究领域的热点，但Th17细胞在相关血液疾病中所起的免疫作用及机制并未完全阐明，现就Th17细胞在血液疾病中的作用予以综述。

1Th17细胞概述

1.1Th17细胞的发现Th17细胞是源于对实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)和胶原诱导关节炎(collagen induced arthritis，CIA)动物模型的研究[1]，传统认为以上两种实验动物模型的形成是由白细胞介素(interleukin，IL)12诱导的Th1细胞所介导的，但后来的研究发现，在EAE中起主要致病作用的是IL-23而非IL-12[2]。IL-23包含p40和p19两个亚单位，而IL-12则包含p40和p35两个亚单位。研究发现，当IL-12的p35基因敲除后对自身免疫性疾病的发生并无影响，而当IL-23的p19基因敲除后可明显降低自身免疫性疾病的发生率，并可减轻疾病的严重程度[2]。然而IL-23不能诱导Th1细胞分化，却能促进CD4+T细胞分泌炎性细胞因子IL-17、IL-6及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等，证实在CD4+T细胞中存在一种能够分泌IL-17的新型辅助T淋巴细胞亚群——Th17细胞。

1.2Th17细胞的分化与调节首先IL-6协同转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)诱导Th17细胞分化；孤独核受体(orphan nuclear receptor，ROR)γt与RORα是Th17细胞分化的特异性转录因子，其以共表达的协同方式诱导未致敏的T细胞向Th17细胞分化；由IL-6、IL-21及IL-23诱导活化的信号转导蛋白和转录激活物(signal transducers and activators of transcription，STAT)3亦是Th17细胞分化的重要调控因子；Brüstle等[3]发现，干扰素调节因子4(interferon regu- latory factor 4，IRF4)位于RORγt的上游，其可通过上调RORγt影响鼠类Th17细胞的分化。最近Huber等[4]的研究证实，自分泌因子IL-21针对Th17细胞的分化作用完全取决于IRF4。此外，Veldhoen等[5]研究发现，Th1和Treg的特异性调控转录因子分别为T-bet和叉状头/翅膀状螺旋转录因子(forkhead box p3,Foxp3)，其高表达可负向调节Th17细胞的分化。

2Th17细胞与免疫性血小板减少性紫癜

凌云[6]的研究证明，免疫性血小板减少性紫癜(immunologic thrombocytopenic purpura，ITP)患者外周血中CD4+CD25+Foxp3+T细胞的数量或功能显著低于健康人，外周血单个核细胞Foxp3 mRNA的表达水平较正常人也明显下调。Sakakura等[7]发现，ITP病情较严重者及抗血小板糖蛋白抗体阳性者外周血CD4+CD25+Treg的数量显著降低，而病情缓解者或脾切除后的患者其CD4+CD25+Treg的数量则显著升高。

张蓝方和郝云良[8]发现，ITP患者Th17细胞的比例显著高于正常对照组；Ji等[9]亦得出相似结论：ITP患者Th17细胞的比例与健康对照组相比显著增加，Treg与Th17之比值可能与ITP患者临床表现的多样性及预后相关。Duan等[10]发现，ITP患者Th17细胞的比例显著高于正常对照组，但糖皮质激素治疗组Th17细胞的比例显著低于无糖皮质激素治疗组。高勇等[11]研究发现，ITP患者外周血中Th17细胞比例及血清中IL-17的水平较健康者显著增高，经糖皮质激素治疗后，较治疗前显著降低。Duan等[10]研究发现，ITP患者与正常对照组相比Th17细胞的比例升高，糖皮质激素治疗组与未使用糖皮质激素组相比Th17细胞比例降低；ITP患者Th17分泌的IL-17较正常对照组升高，但IL-17的水平在糖皮质激素治疗组与未使用糖皮质激素组比较差异无统计学意义。

以上研究说明，ITP的发病与Treg/Th17细胞比值失衡密切相关，其不仅与ITP临床表现的多样性、疾病预后等相关，亦与脾切除及糖皮质激素治疗相关，但是糖皮质激素是否是通过抑制Th17细胞而发挥治疗作用还有待深入研究证实。

3Th17细胞与自身免疫性溶血性贫血

3.1发病机制自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)自身抗体的产生机制尚不清楚，目前认为主要与以下因素有关：①基因突变，人类Fas基因缺失；②自身免疫耐受异常，AIHA的发生与树突状细胞对极化T细胞的调控及细胞毒性T淋巴细胞对树突状细胞调控异常有关；③免疫调节异常，包括细胞和体液免疫调节异常及Treg细胞异常，AIHA患者Th1/Th2细胞失衡，其分泌的细胞因子可刺激自身红细胞抗体产生；④抗体后调节异常，即巨噬细胞膜上Fc受体及补体影响自身抗体破坏红细胞。

3.2AIHA与Th17细胞相关的机制研究何合胜和谢彦晖[12]发现，AIHA患者外周血中Th17细胞的比率及血浆中IL-17的水平均显著高于健康对照组。吴水英[13]也发现，AIHA患者外周血中CD4+IFN-γ+Th1与CD4+IL-17+Th17细胞的频率均显著高于健康对照组，且外周血中IL-17的水平亦明显高于健康对照组，说明AIHA存在Th17细胞比率及IL-17水平的异常。Annunziato等[14]发现，Th17细胞通过促进B淋巴细胞分泌免疫球蛋白，增强B淋巴细胞的功能。随后Takagi等[15]证实，Th17细胞通过表达B淋巴细胞的化学吸引物CXCL 13(chemokine CXC ligand 13)激活B淋巴细胞，而后产生自身抗体。AIHA是由于体内产生抗红细胞的自身抗体而引起的疾病，因此推测AIHA的发病可能与Th17细胞比率增高，刺激B淋巴细胞功能亢进，产生大量抗自身红细胞抗体而发生溶血性贫血。以上研究均表明Th17参与了AIHA的发病。

4Th17细胞与骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)患者中Th1细胞降低、Treg细胞升高。无论是骨髓还是外周血，在MDS疾病的早期阶段，Treg细胞数量减少，其抑制自身免疫的能力降低，导致骨髓血细胞遭受免疫攻击，从而造成血细胞减少；当MDS进展到晚期阶段，Treg细胞数量增多，功能增强，加强了抑制免疫系统的监视及清除功能，导致MDS克隆进展为急性白血病。说明Treg细胞的数量会随着MDS病程的进展而增加。Kordasti等[16]通过流式细胞术发现，低危MDS患者Th17/Treg的比例较健康对照组及高危组显著增高，同时发现低危MDS患者外周血Th17/CD4+T的比例显著高于高危组及健康对照组。梅丽萍等[17]研究发现，MDS患者骨髓中Th17细胞、Treg细胞的数量及IL-17、IL-10、TGF-β、IL-21、IL-22的水平均高于健康对照组；且在MDS亚型中Th17细胞、Treg细胞的数量及细胞因子IL-17、IL-10、TGF-β、IL-21、IL-22的水平从难治性贫血/伴环形铁粒幼细胞增多、原始细胞增多型-Ⅰ到原始细胞增多型-Ⅱ呈逐渐增高的趋势。但朱雪梅[18]的研究却发现，MDS患者外周血中Th17细胞比率明显低于正常对照组，Th17细胞在MDS各期(低危、中危-1、中危-2及高危)差异无统计学意义。Bouchliou等[19]的研究证明，早期MDS患者中Th17细胞的数量较后期MDS患者显著下降。

MDS患者确实存在Th17细胞和Treg细胞异常，Treg细胞在MDS早期减少，但随着疾病的进展呈增加的趋势，这提示Treg细胞随着MDS病程的发展而变化。对于Th17细胞在MDS发病中的作用及其在发病过程中的变化还存在矛盾，这有待于进一步证实。

5Th17细胞与急性髓性白血病

Wu等[20]研究发现，急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者Th17细胞出现的频率增高，未治疗的白血病患者外周血中Th17细胞的频率与健康志愿者相比显著增加，经化疗完全缓解后患者Th17细胞的频率有所降低。另外，AML患者体内IL-17的水平随Th17频率的增加而升高。但凡治国等[21]研究却发现，AML初诊组及治疗后缓解组患者外周血中IL-17的水平、Th17细胞比例及IL-17 mRNA的表达水平均显著低于健康对照组；治疗后缓解组Th17细胞比例、IL-17及IL-17 mRNA的表达水平均显著高于AML初诊组，提示Th17细胞与AML的发生、发展呈负相关。苏梅芳等[22]研究发现，AML未缓解组与缓解组产生的IL-17、IL-21的水平及Th17比例均显著低于正常对照组，且与缓解组相比，未缓解组IL-17、IL-21的水平及Th17比例更低。

Th17细胞比例失衡与AML的发生有一定的关系，且与其发生、发展及治疗相关。由于体内免疫微环境的不同，目前就Th17细胞比例在AML患者中究竟是降低还是增高还未有准确结论，但能肯定的是Th17细胞确实参与了AML的发生及发展。

6Th17细胞与再生障碍性贫血

闫彩萍等[23]研究发现，再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)患者骨髓组织中IL-17蛋白的水平显著增高，而经环孢素和雄激素治疗后IL-17蛋白的水平降低。Peffault de Latour等[24]研究发现，AA患者外周血和骨髓中Th17细胞较正常人显著增多，经治疗获得完全缓解者，Th17细胞较治疗前明显减低，且Th17细胞的数量与疾病的严重程度相关。

Th17细胞参与了AA的发生，其比例变化与治疗有一定的关系，AA患者体内IL-17及IL-17 mRNA的水平较正常人显著升高，因此推测，IL-17直接或间接抑制了骨髓造血。

7小结

近年来，Th17细胞无论是在肿瘤、免疫性疾病还是在血液系统疾病都是众多学者研究的热点，随着研究的深入，越来越多的证据表明Th17细胞及Treg细胞在免疫相关的血液系统疾病的发病中起重要作用。在ITP、AIHA、MDS及AA中，Th17细胞数量较正常人增多，而在AML中较正常人减少；Treg细胞数量在病情较重的ITP患者中减低，在AML中增多，在早期MDS患者中亦减低，但随着病情进展有增高的趋势。众所周知，Th17细胞与Treg细胞在功能和分化过程中是相互拮抗，据此推测，在健康人体内Th17细胞与CD4+CD25+Treg细胞的数量及功能维持在一定平衡：即Th17细胞数量升高或功能增强，CD4+CD25+Treg细胞的数量降低或功能减弱，即可诱发自身免疫性疾病。Th17细胞主要通过分泌细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、TNF-α等发挥作用，在ITP、AIHA、MDS及AA中IL-17的水平呈升高的趋势，而在AML中则呈减低的趋势。虽然对Th17细胞在血液系统疾病的发病过程中所起的作用已知之颇多，但是仍有很多方面需要去进一步研究探讨，如Th17细胞分泌的细胞因子与Th1、Th2细胞分泌的细胞因子之间有怎样的关系？是否能够通过干预Th细胞的分化、增殖来治疗血液系统疾病？是否能将Th17细胞及其分泌的细胞因子作为判断血液系统疾病预后的指标等都还有待进一步的研究。

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Role of Th17 Cells in the Pathogenesis of Immune Related Diseases of Blood System

YUERui,LUJia-hui.

(DepartmentofHematology,YueyangHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China)

Abstract:Th17 cells were found in recent years,which are different from the Th1 and Th2 cells.Th17,Th1,Th2, regulatory T cells are the four major subsets of CD4+T cells.Th17 cells participate in the pathogenesis of autoimmune diseases,infectious diseases and tumors,and has a vital significance in body defense reaction.In recent years, with the further research on Th17 cells,the effect of Th17 cells in the pathogenesis of blood diseases is gradually clear,and here is to make a review of the reserach.

Key words:Th17 cell; Pathogenesis; Immunologic thrombocytopenic purpura; Myelodysplastic syndrome; Autoimmune hemolytic anemia

收稿日期：2013-10-29修回日期：2014-04-26编辑:辛欣

基金项目：上海市卫生局课题(2011ZJ020)；上海市科学技术委员会科研计划项目(11DZ1972001)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.005

中图分类号：R552

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0012-03