股骨头坏死非手术治疗的研究进展

满达+赵建民+刘瑞+李强+王雪梅

[摘要]股骨头坏死是骨科领域的研究热点，其确切的发病机制、疾病特点仍无定论，一经发现患者大部已进入股骨头坏死中、晚期，此时股骨头常呈现出骨塌陷或者变性坏死，病理进程不再可逆，这时患者往往需要承受手术带来的创伤。临床上对于其早期诊断的方法也不尽相同，总体上的治疗效果并不十分满意，随着生物工程研究的深入，非手术治疗受到越来越多的关注，为股骨头坏死的临床治疗提供了新思路。现对股骨头坏死非手术治疗方式作一综述。

[关键词]股骨头坏死；药物治疗；体外冲击波；传统医学

[中图分类号] R683.42 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）01（b）-0013-04

股骨头坏死作为骨科领域的研究热点，其病理生理学机制到目前为止仍然没有被确定，然而其基本机制是肯定的，即股骨头特定区域的循环受损，最终导致骨坏死[1]。临床上最常用的股骨头坏死分类是将其分为创伤性股骨头坏死和非创伤性股骨头坏死。髋部骨折、髋关节脱位时易损伤旋股内侧动脉，而旋股内侧动脉发出的上支持带上干骺血管和外侧骨骺血管被认为是股骨头最重要的血供来源，其损伤可引起股骨头发生缺血性坏死；非創伤性股骨头坏死的常见危险因素为类固醇激素以及化疗和免疫抑制药物的使用、长期酗酒和高脂血症等[2-3]，其中激素性股骨头坏死和酒精性股骨头坏死为最常见的病因。陈玉等[4]对非创伤性股骨头坏死进行的流行病学调查表明，2002～2013年相比于1991～2001年，激素性致病因素构成比已远远超过酒精性。

目前国内外关于股骨头坏死的治疗方法主要有手术治疗和非手术治疗。其中手术治疗主要针对于股骨头坏死晚期已经出现关节退变、骨关节炎甚至功能受限或丧失的患者，常用的治疗方法主要有髓芯减压术以及人工关节置换术等；对于早、中期患者，非手术治疗尤为重要。非手术治疗主要针对原发病进行积极治疗，如使用降脂药、抗凝剂，以及体外冲击波、传统医学方法等。现对目前非手术治疗研究进展作一总结。

1限制负重

限制负重是早期股骨头坏死患者的首要治疗措施，患者通过拄拐杖、步行器等工具，以达到减少负重的目的。主要适用于髋关节骨坏死面积<15%，以及坏死位于非负重区域的患者[5]。许多学者认为，这一方法可以预防股骨头塌陷，但多数患者效果不明显。Mont等[6]进行了一项回顾研究，对限制负重治疗34个月的临床效果观察发现，22%的患者达到满意临床结果（无进一步手术治疗），74%的患者可在影像学上观察到病情进展，部分负重和完全不负重患者预后差异无统计学意义。Okazaki等[7]以大鼠为模型，研究了负重在股骨头坏死发展中的作用，结果显示脂多糖联合甲强龙造模3周后，非负重组和负重组在股骨头坏死进展中无差异，作者认为负重可能不促进大鼠股骨头坏死的发展。Castro等[8]的一项系统分析显示，对限制负重患者进行40个月的随访，股骨头坏死Ⅰ期63%接受了手术治疗，Ⅱ期59%，Ⅲ期25%。因此限制负重不被认为是主要的治疗措施，仅可作为药物治疗或手术治疗的补充治疗方式。

2药物治疗

股骨头坏死的药物治疗是近几年的研究热点，治疗股骨头坏死的药物主要包含他汀类药物、低分子肝素、二磷酸盐等。

2.1他汀类药物

股骨头坏死患者常伴随脂代谢异常，尤其是激素引起的股骨头坏死中，脂质代谢紊乱学说得到普遍认可。

Nishida等[9]在一项研究中报告他汀类药物可以降低激素诱导的股骨头坏死30%的发生率，其主要原因是因为低密度脂蛋白效应以及他汀类药物的非脂质效应可以减少血栓的形成以及骨髓血管中的脂肪栓塞，从而预防股骨头坏死。有学者[10]进行了一项长期随访调查，研究发现对需要接受大剂量类固醇治疗的患者，联合应用他汀类药物治疗相对于单纯类固醇治疗，股骨头坏死发病率从3%～20%降至1%。Cui等[11]指出他汀类药物可以降低激素导致的脂肪形成和脂肪特异性基因的表达，同时降低激素对成骨细胞基因表达的抑制作用以及脂肪形成和骨坏死，从而对激素诱导的股骨头坏死起到防治作用。

2.2低分子肝素

低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）用作抗凝血剂和抗血栓形成药物，对静脉和动脉血栓形成比普通肝素更有效。相比之下，LMWH对血浆蛋白和内皮细胞具有较低的亲和力，对Xa因子具有更高的亲和力。

Chotanaphuti等[12]认为超可凝结状态可能是引起特发性股骨头坏死的主要风险因素，其回顾性研究了36例在骨塌陷前（Ficat分类法Ⅰ～Ⅱ期）至少有一个髋关节发生股骨头坏死患者。结果显示在接受LMWH治疗的患者中，股骨头从塌陷前阶段到塌陷阶段的坏死进展率显著降低。Glueck等[13]使用依诺肝素治疗FicatⅠ期和Ⅱ期股骨头坏死患者，随访2年时间，原发性坏死组76%患者未进展为FicatⅢ～Ⅳ期，激素所致坏死组20%患者股骨头未进一步坏死。Peled等[14]研究发现了股骨头坏死动物模型中乙酰肝素酶（heparanase，Hpa）升高现象，Hpa可引起体内凝血因子Xa浓度的升高，导致机体的高凝状态，肝素可以强烈抑制Hpa的表达，从而有效预防和治疗股骨头坏死。目前，有关LMWH的高证据等级研究仍然较少，且缺乏大数据下的临床研究支持。

2.3二磷酸盐

1969年关于二磷酸盐的第一份完整刊物出版，后改名为双磷酸盐。双磷酸盐（bisphosphonates，BPs）是无机焦磷酸盐（inorganic pyrophosphate，PPi）的化学稳定类似物，PPi和BPs不仅可以延缓生长，羟磷灰石晶体的溶解还可促进其抑制骨吸收的能力。BPs被证明是骨吸收的非常有效的抑制剂。双磷酸盐被破骨细胞内化并干扰特定的生物化学过程，增加破骨细胞凋亡，同时通过选择性地吸收和吸附骨中的矿物表面而减少成骨细胞和骨细胞凋亡，抑制骨吸收，从而预防股骨头坏死后骨质吸收和股骨头塌陷[15]。

Ohe等[16]研究了二磷酸盐对骨髓基质干细胞的作用，发现二磷酸盐可以抑制骨髓基质干细胞分泌巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF），从而刺激骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的分泌。M-CSF和OPG信号通路被认为是破骨细胞分化和发挥骨吸收作用的重要影响因子，M-CSF与OPG的比值降低可以抑制破骨细胞的骨吸收。Jin等[17]研究发现，二磷酸盐不仅可以抑制骨髓基质细胞成脂分化，还能抑制骨细胞的凋亡，保护骨细胞的力学传导结构。Cho等[18]研究了二磷酸盐联合髓心减压术治疗股骨头坏死的作用，随访2年发现，二磷酸盐联合髓心减压术组在缓解疼痛和延迟全髋置换时间上优于单纯髓心减压组，认为二磷酸盐可能在联合其他保髋手术治疗中取得更好的结果。但目前二磷酸盐的作用机制研究还不够深入，还需要高质量的临床随机对照实验及临床研究来证实。

3体外冲击波治疗

体外冲击波技术（extracorporeal shock wave therapy，ESWT）最初应用于治疗泌尿系结石，1988年Graff等发现了ESWT的成骨效应，由此应用于骨科领域。经过近30年的发展，ESWT已用于治疗多种骨骼肌肉系统疾病。Chen等[19]研究了17例双侧股骨头坏死的患者，一侧髋部用ESWT，另一侧行髋关节置换术，结果显示以上两种治疗方法均能使患者症状得到缓解，功能得到改善。Wang等[20]比较了29例接受ESWT治疗的患者和28例接受髓芯减压治疗的患者，研究显示ESWT在短期内比髓心减压更有效。Ludwig等[21]报道了ESWT用于治疗股骨头坏死的早期阶段，在ESWT治疗1年后视觉模拟疼痛评分从8.5分下降到1.2分，而Harris髋关节评分从43.3分增加到92.0分，还有其他大量数据表明ESWT治疗的有效性。

目前，ESWT治疗股骨头坏死的机制尚未完全了解，但ESWT很有可能在分子水平影响疾病过程，如其可显著上调细胞增殖、血管内皮生长因子、碱性磷酸酶、骨形态发生蛋白-2、Runt相关转录因子2和骨钙素mRNA的表达，同时促进血管生成和骨重塑，并通过诱导NO发挥再生作用等[22]。因此，ESWT作为一种新的治疗技术，它具有替代股骨頭AVN患者手术的巨大潜力，且没有任何手术风险。

4传统医学

中国传统医学把该病归于“骨痹”“骨痿”“骨蚀”等范畴，治疗以温阳补肾、益气化瘀、健脾化痰等为主要手段。众多研究表明，对于早期激素性股骨头缺血性坏死中医中药治疗可以获得较好的效果。袁普卫等[23]对正常家兔及激素性股骨头缺血性坏死家兔骨髓基质干细胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）进行研究时发现，将不同体积分数补肾活血方含药血清对上述第3代家兔BMSCs进行干预，补肾活血方含药血清组490 nm处吸光度值均高于同体积分数正常血清组。说明补肾活血生骨法对激素性股骨头坏死家兔BMSCs的增殖有明显促进作用，并且其作用强度随浓度、时间而改变。赵宝祥[24]以补阳还五汤加减治法治疗成年股骨头坏死患者共64例（96髋），以生存质量评分、Harris评分及FPS-R疼痛评分（faces pain scale-relieved）三方面进行评价，结果示Harris评分及FPS-R疼痛评分都有明显改善，并对生存质量评分应用于中医治法的思路进行了探讨。陈雷雷等[25]对中医药治疗股骨头坏死的文献进行系统分析，经过纳入排除标准的筛查，供纳入10篇文献的552例患者，因研究者采用不同的干预措施，无法进行同质性系统分析，故只采用了描述性分析，结果显示，由于中医药治疗缺乏普遍高质量的随机对照试验，所以中医治疗股骨头坏死的效果评估尚无充分证据，亟待研究者设计更加严密的随机对照试验。

综上所述，目前对于股骨头坏死的非手术治疗方式众多，并且仍然在不断探索和发展之中，但还是无法找到一种明确的方案治疗早期股骨头坏死。股骨头坏死的病理生理改变机制尚不清楚，还需进一步的研究探讨，所以对于股骨头坏死的治疗也会随着研究的深入涌现出更多的思路。股骨头坏死的治疗需要根据患者的病情、分期、坏死类型及经济条件等多方面因素，选择综合的治疗方案，争取做到早期发现、早期干预，其治疗的目的主要在于减轻症状，恢复功能，预防股骨头塌陷，延缓病程进展，延长髋关节生存时间，避免发展为股骨头坏死塌陷，而使患者不得不选择手术治疗。相信随着医学技术的发展，非手术治疗在股骨头坏死的治疗中将扮演更重要的角色，让更多患者免于手术创伤。

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（收稿日期：2016-11-30 本文编辑：方菊花）