肺淋巴管平滑肌瘤病的研究进展

朱建荣，万小蔹(综述)，惠复新(审校)

(南京医科大学附属无锡市人民医院呼吸内科,江苏 无锡 214023)



肺淋巴管平滑肌瘤病的研究进展

朱建荣※，万小蔹(综述)，惠复新(审校)

(南京医科大学附属无锡市人民医院呼吸内科,江苏 无锡 214023)

摘要：肺淋巴管平滑肌瘤病(PLAM)是一种由平滑肌细胞增生侵犯肺实质和肺淋巴管引起的缓慢进展性肺部疾病，与结节性硬化症基因突变有关。肺部损害表现为广泛的组织重塑，导致结构扭曲；可在胸、腹部合并存在淋巴管肌瘤或血管肌脂瘤。2000年前后，关于PLAM方面的研究和认识进展显著，并且很快应用到了实际的治疗中。就现有情况看，PLAM为一种单基因、温和的肿瘤生长方式，其分类既不是良性又不属于恶性。得益于其分子生物学基础方面的深入研究，靶向治疗有了长足的发展。肺移植是目前唯一有效的治疗方法，但移植后的肺组织中很可能出现淋巴管平滑肌细胞，形成疾病复发。

关键词:肺淋巴管平滑肌瘤病；发病机制；诊断

肺淋巴管平滑肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis,PLAM)是以肺部广泛囊性病变为特征的一种罕见疾病，主要发生在育龄期女性，其发病的基本特征为肺部淋巴管平滑肌细胞(PLAM细胞)异常增殖引起肺组织的损害和囊性重建[1-2]。一般为独立疾病，有时可与遗传病结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)合并发生。PLAM患者的临床症状主要为呼吸困难，随着病情发展逐渐加重，并可出现气胸、乳糜胸，少部分患者出现咯血，目前尚没有特效的治疗方法。美国国立心肺血液研究院1997年开始注册临床病例研究，2006年曾公布了部分PLAM病例的研究结果[3]，欧洲呼吸学会已于2010年发布了全球首部PLAM指南[4]。尽管近年来报道该病确诊病例数较前增加，但鉴于PLAM的发病机制尚未完全清楚，临床表现多样，部分医师对其缺乏认识，造成较高的误诊率和漏诊率。现对目前国内外PLAM的研究现状进行总结，旨在提高对该疾病的认识，尽可能在早期诊断该疾病，降低误诊率。

1流行病学特点

Von Tsosse于1937年首次报道了该病[5]，1966年Cornog等[6]将其正式命名为PLAM。1981年我国报道了通过尸检证实的第1例PLAM女婴[7]，之后陆续有相关个案报道。PLAM是一种罕见疾病，成年女性散发的PLAM发病率大约为1/40万[4]，主要发生在育龄期妇女，发病年龄为(38.9±0.4)岁，极少见于男性、儿童和绝经后妇女；约40%的女性患者合并存在TSC[8]。

2病因及发病机制

发生PLAM的病因尚未明确，由于多发生于育龄期妇女，且妊娠、应用雌激素或避孕药等可导致病情恶化，另外在一些患者的平滑肌组织中，雌激素受体表达异常增高，据此推测该病与体内雌激素增高有一定关系，后来一些患者接受抗雌激素治疗，效果却不明显，因此推断存在其他方面的发病机制。PLAM与TSC2基因杂合体缺失及突变密切相关；TSC2为抑癌基因，定位于16p13。有研究发现，位于淋巴管上与淋巴管生成有关的血管内皮生长因子C和血管内皮生长因子D以及血管内皮生长因子受体3在PLAM患者中有较高的表达，提示它们参与了疾病的发展[9-10]。近年来，接受肺移植的患者逐渐增多，发现在移植后存活时间较长的部分患者疾病会复发、进展，支持PLAM细胞可能是一种肿瘤细胞，介于良、恶性之间[11]，本质上又区别于其他弥漫性肺间质性疾病。

3病理生理

病理组织镜下表现为特征性囊性病变，在细支气管壁、肺泡壁、毛细血管壁和淋巴管壁周围可见多发不成熟的平滑肌细胞增生，形成结节状。PLAM的病理改变分为3种类型:①以囊状改变为主；②以血管周上皮样细胞明显增生为主；③两者混合出现。PLAM与上皮样血管平滑肌脂肪瘤、镰状韧带、圆韧带透明细胞肌黑色素肿瘤及胰腺、直肠、腹壁浆膜、子宫等特殊部位的透明细胞肿瘤是一个家族，称为血管周上皮样细胞肿瘤。它们的共同特点是：由血管周上皮样细胞组成，肿瘤细胞呈上皮样或梭形，围绕在薄壁血管周围，呈束状或巢状排列；细胞围绕血管壁、淋巴管壁、小气管壁增生，形成错构瘤样，导致呼吸道局部狭窄、气体陷闭；在呼吸道末端，肺泡膨大、融合，形成囊腔样改变；胸膜下囊腔破裂引起气胸；若存在淋巴管或胸导管阻塞影响了淋巴回流，可导致乳糜胸；肺小静脉末端腔内血液循环障碍，管壁严重扩张可发生破裂，导致患者咯血。我国大陆病例统计免疫组织化学检查结果发现，人类黑色素瘤相关抗原和α平滑肌肌动蛋白的阳性率分别为98%和100%，雌激素受体和孕激素受体的阳性率分别为70.7%和82.5%[12]。

4影像学表现

PLAM患者的影像学特征性表现为双肺弥漫分布大小不一圆形或卵圆形薄壁囊泡，囊腔直径3~5 mm，周围存在正常的肺组织；晚期肺组织可全部被囊泡代替；PLAM细胞的增殖和含铁血黄素的沉着可以同时存在[13]。全肺任何部位均可能累及，常呈弥漫性改变。同时可以存在淋巴结肿大、胸腔积液、气胸、肺野毛玻璃样变、心包积液以及胸导管扩张等[14]。早期在胸部X线片上可无明显改变，随着病情的进展，出现网状或结节状间质性浸润影，故对于胸部X线片临床怀疑PLAM的患者须行高分辨胸部CT进一步检查，胸部高分辨CT对PLAM诊断具有重要价值。

5肺功能检查

肺功能检查异常出现较早，主要改变为弥散功能的明显下降。通气功能检查通常表现为阻塞性通气功能障碍，或以阻塞性为主的混合性通气功能障碍，极少部分患者表现为限制性通气功能障碍。少部分患者支气管激发和(或)舒张试验阳性。一秒用力呼气容积和一氧化碳弥散量与PLAM患者病理改变的严重程度相关,并随疾病进展动态改变。血气分析表现为低氧血症，一般不存在二氧化碳潴留。

6临床表现

由于呼吸道阻塞和肺组织的囊性化，出现逐渐加重的呼吸困难，这是PLAM最常见的临床表现[15-16]。我国大陆资料统计结果显示，PLAM最常见的临床表现依次为呼吸困难(93.7%)、气胸(48.6%)、咳嗽(45.7%)、咯血(35.1%)、乳糜胸(33.3%)以及胸痛(18.9%)；常见的首发症状依次为呼吸困难(51.4%)、气胸(19.8%)、咳嗽(9%)、乳糜胸和咯血(各6.3%)[12]。以活动后呼吸困难为主，且呈进行性发展。气胸和乳糜胸多为自发性，反复发作。PLAM的肺外表现主要包括血管平滑肌脂肪瘤、肺外淋巴管平滑肌瘤、淋巴结病。血管平滑肌脂肪瘤最常见于肾脏，少数患者可出现脾脏、肝脏受累[17]；肺外淋巴管平滑肌瘤多表现为腹膜后或盆腔肿物，少数患者可能因腹部症状(如腹胀、腹痛等)为首发症状就诊；淋巴结病多表现为胸腹腔多发淋巴结肿大。由于PLAM患者的肺外症状常较轻，多需CT、超声等辅助检查方能及时发现。

7诊断

PLAM的诊断需综合患者的症状和辅助检查。育龄期妇女，无明显诱因下出现呼吸困难，行胸部高分辨CT检查，若出现双肺弥漫性薄壁囊状影，即为疑诊，在影像学基础上伴有肾血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜性积液为拟诊。PLAM的确诊依赖病理检查，经纤维支气管镜、胸腔镜或开胸进行肺组织活检是重要的手段。肺功能检查常发现弥散功能障碍，且可能是早期一个最敏感的指标；但是约1/3早期患者的肺功能检查正常[4]。血管周上皮样细胞表达黑色素细胞标志物和平滑肌肌动蛋白，尤其是前者人类黑色素瘤相关抗原可作为PLAM确诊的标志之一，但并非所有病例均呈阳性表达；同时雌激素受体、孕激素受体有助诊断。PLAM的诊断应与朗格汉组织细胞增生症、非特异性肺间质纤维化、弥漫性肺大疱等鉴别。

8治疗

目前PLAM尚无特效的治疗方法。由于世界各地病例比较分散，目前也无大规模的对照研究来评价PLAM的最佳治疗方案。

研究认为，PLAM与体内雌激素过高有关，抑制过高的雌激素曾被普遍应用于PLAM治疗[18]。首先是停用一切含雌激素的药物，包括口服避孕药；避免妊娠。以下是其他的治疗方法。①补充孕激素:一部分患者使用黄体酮，没有得到肯定的效果；目前不主张常规使用黄体酮，对肺功能或症状恶化的患者可考虑应用[4]。②拮抗雌激素:曾有学者提出，根据患者肺组织活检雌激素和孕酮受体的测定结果，选择接受药物的剂量和方案，但后来研究未发现雌激素、孕酮受体水平和应用性激素治疗的效果之间存在相关性[5]。③其他抗雌激素治疗:如促性腺激素释放激素激动剂、干扰素α和生长抑素等，但都没有得到肯定疗效。

最近几年，认识到PLAM患者存在TSC1/2基因变异，可以导致哺乳类雷帕霉素靶蛋白激酶持续活化；在这一重要发现的基础上，2008年报道的一项前瞻性开放临床试验显示哺乳类雷帕霉素靶蛋白激酶抑制剂(西罗莫司)减少了血管肌脂瘤体积，哺乳类雷帕霉素靶蛋白激酶抑制剂可能是将来PLAM患者的治疗选择，尚需要进一步研究[19]。

对于气流受限的部分患者，予以β2受体激动剂扩张支气管，缓解气促、咳嗽等症状。并发咯血、气胸、乳糜胸的患者需予以止血、胸腔穿刺、闭式引流等对症处理，反复发作的气胸或乳糜胸，可行化学性胸膜腔闭锁或外科胸膜切除术。发生乳糜胸的患者采取低脂饮食、利尿等治疗，不建议行胸导管结扎术。增加机体免疫功能，预防感染后病情加重；严重呼吸困难者可给予氧疗；同时进行骨质疏松的评估和治疗；对于症状稳定的患者考虑进行肺康复治疗。

对于终末期患者，肺移植手术是唯一有效的治疗手段。近年来国内外进行了多例PLAM患者的肺移植治疗，发现同时进行双侧肺移植的患者，效果较好。据统计，移植后1年生存率为86%(68/79)，3年生存率为76%(60/79)，5年生存率为65%(51/79)[20]。

9预后

PLAM患者预后不佳，自然病程呈进行性发展，出现症状后多在10年内死于呼吸衰竭。据我国大陆资料统计，已有28例PLAM患者死亡，这些患者从确诊至死亡的平均时间为(36.4±48.9)个月，从发病至死亡的平均时间达(57.9±40.6)个月[21]。肺移植可以延长患者的生存时间，但一部分患者进行移植后还会出现复发。

10结语

PLAM是一种少见疾病，多发生于育龄期妇女，主要引起肺部囊性改变。临床表现为逐渐加重的呼吸困难、反复出现气胸、乳糜胸，需要提高对这些特征识别，并尽早行肺功能、高分辨CT检查和肺组织活检予以确诊，减少误诊漏诊。由于目前PLAM的发病机制尚不完全清楚，临床上以对症治疗为主，一些分子靶向治疗效果也不确定，还未找到特效的治疗药物。需要进一步的基础和临床研究，希望能更好的早期诊断PLAM，并为患者提供有效的治疗方法。

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New Concepts in Knowledge of Pulmonary Lymphangioleiomyomatosis

ZHUJian-rong,WANXiao-lian,HUIFu-xin.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,WuxiPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Wuxi214023,China)

Abstract：Pulmonary Lymphangioleiomyomatosis(PLAM) is a slowly progressive lung disease that is associated with mutations in tuberous sclerosis complex genes,infiltration of the pulmonary parenchyma and lymphatics with neoplastic smooth muscle cells,extensive tissue remodeling and architectural distortion of the lung,which may have the coexistence of the tumors in chest and abdomen,including lymphangiomyomas and angiomyolipomas.Around 2000,there has been remarkable progress in the understanding of PLAM and rapid translation of this knowledge to an effective therapy.PLAM is a mild,monogenic model of neoplasia,d neither benign nor malignant.Thanks to the deeper digging in molecular basis of PLAM,great progress has been made in the targeted therapy.However,the only proven treatment for PLAM is lung transplantation,though PLAM cells may probably return to the transplanted lung forming recurrence.

Key words：Pulmonary lymphangioleiomyomatosis; Pathogenesis; Diagnosis

收稿日期：2013-06-10修回日期：2013-12-01编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.020

中图分类号:R73

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0050-03