维持性血液透析患者左心室肥厚危险因素研究进展

练小铭(综述)，蒋更如(审校)

(上海交通大学医学院附属新华医院肾内科，上海 200092)



维持性血液透析患者左心室肥厚危险因素研究进展

练小铭△※(综述)，蒋更如(审校)

(上海交通大学医学院附属新华医院肾内科，上海 200092)

摘要：左心室肥厚(LVH)是维持性血液透析(MHD)最常见的心血管系统并发症。近一半的MHD患者死于LVH引起的心血管病变。已知导致MHD患者LVH的病因包括:高血压、糖尿病、贫血、钙磷代谢紊乱、微炎症状态、营养不良、血液净化方式不同及透析期间体质量增加等。这些因素互相影响、共同作用于心血管系统,导致其发生重构。

关键词：维持性血液透析；左心室肥厚；危险因素

维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)患者最常用、也是最重要的长期生存方式，但在血液透析治疗过程中，会因各种并发症，使患者的生存率下降。左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)在CKD患者心血管并发症中最为常见，同时也是导致心血管事件发生的主要原因[1]。此类患者发生心肌损害和LVH并非肾功能破坏，体内毒素累积的单一作用导致，除了传统的危险因素(如年龄、性别、高血压、糖尿病和透析期间体质量增加等)，肾脏功能减退相关的危险因素(包括贫血、透析不充分、钙磷代谢紊乱及甲状旁腺功能亢进、低蛋白血症、血脂代谢异常及慢性炎症反应等)同时也参与了心脏结构改变和功能减退的过程[2-4]。现就MHD患者LVH的危险因素及其与预后的关系研究进展予以综述。

1高血压

CKD患者，无论原发病是否为高血压肾病，均伴有血流动力学和代谢的变化，从而引起心脏结构和功能的异常。此类患者往往因尿量减少、水钠潴留，引起肺水肿、高血压；同时因难以纠正的肾性贫血、动静脉瘘导致的心排血量增加，引起容量负荷升高。LVH心脏心肌的适应性改变是针对长期后负荷升高的一种生理性调整，而收缩压对容量负荷的变化更为敏感。曾荣等[5]分析表明，24 h收缩压负荷、平均收缩压可预测LVH的发生。舒张压主要受外周血管阻力的影响，而心脏瓣膜病变、贫血使外周血管阻力正常或降低，因此舒张压并不能很好地评估患者体内容量负荷情况。美国发布的2014高血压防治指南指出，>50岁的人群中，收缩压升高是较舒张压更为重要的心血管疾病危险因素,积极控制MHD患者血压，特别是收缩压，使其收缩压在透析期间保持在110～130 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，能够改善患者LVH情况，从而提高患者生存率[6]。控制MHD患者血压的药物首选血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物，大量临床及实验室研究证明，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ类药物除控制血压降低MHD患者心脏后负荷外，另有独特的逆转LVH作用；血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ类药物一方面可促进心肌细胞的生长，抑制心肌间质的进一步纤维化；另一方面可降低大血管的顺应性，改善患者血管内皮功能[6-7]。

2糖尿病

随着中国糖尿病人群的不断增加，因糖尿病肾病致终末期肾病进入MHD的人数逐年升高[8]。高血糖是LVH的独立危险因素，在MHD患者中，糖尿病肾病患者心血管疾病的发病率及病死率明显高于非糖尿病肾病患者[9]。对尚未透析的糖尿病患者进行心脏功能、结构的评估时，即发现有左心室肌重量增加、左心室舒张功能障碍，LVH尤其向心性肥厚发生率较高[10]。糖尿病神经病变对心肌自主神经的影响、糖尿病血管病变致冠状动脉及终末支发生钙化、脂质沉积等均使糖尿病患者更易发生LVH。同时，MHD患者如同时存在高血压、高血糖，两者互相作用，共同促进，可直接导致严重心血管疾病及其并发症。对于原发病为糖尿病肾病的MHD患者需控制血糖，同时进行生活方式的调整，克服不良的生活习惯，如戒烟、戒酒、限制食盐和脂肪的摄入，控制总热量，加强锻炼、减肥等。

3贫血

随着肾功能的损害，释放促红细胞生成素减少，MHD患者胃纳欠佳，摄入减少。MHD患者70%存在贫血，且难以纠正[11]。贫血可对心脏及肾脏同时造成损害。贫血所致的长期“高排低阻”循环状态可使心肌重构，最终导致LVH。在LVH状态下，贫血可进一步促进LVH的发展，LVH患者机体对氧的需求量上升，但贫血使红细胞携氧量下降，在进一步导致心肌不良重构的状态下可使心内膜下心肌缺血加重，后者可增加心血管疾病的发生率。而当血红蛋白(hemoglobin,Hb)≤110 g/L时，肾血管收缩造成肾脏缺血，使肾功能进一步恶化[12]。有学者报道，左心室心肌重量指数(left ventricular mass index,LVMI)与Hb或血细胞比容之间存在明显的负相关，Hb水平下降是预示MHD患者病死率的危险因素[13]。过去大量研究证实，对MHD患者进行纠正贫血治疗可部分逆转LVH，对其他危险因素未进行严格干预的MHD患者，提高其Hb水平也可降低LVMI[14-15]。但也有研究报道，应用促红细胞生成素可纠正贫血，促红细胞生成素具有刺激血小板生成，增加血小板计数的能力；同时，促红细胞生成素也增加血小板的聚集能力，从而促进血栓的形成，可增加心血管事件的发生率[16]。

4钙磷代谢紊乱及甲状旁腺功能亢进

钙磷代谢紊乱是CKD患者常见的并发症之一，高磷血症、高钙磷乘积及高甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是MHD患者发生LVH的危险因素[17]。在CKD患者体内，由于1，25(OH)2D3释放减少，体内生成或摄入的维生素D3转化成为高度生物活性的1，25(OH)2D3障碍，使血钙吸收、骨内沉积减少，导致低钙血症。低钙血症可刺激PTH分泌增多，而PTH进一步使骨溶解，使血钙、血磷从骨内释放。由于磷主要通过肾脏排泄，肾功能恶化致血磷排泄减少，出现高磷血症；血磷的增高可进一步使PTH分泌增加，最终导致恶性循环，出现低钙高磷、高PTH。PTH可通过激活丝裂原活化蛋白激酶通路导致心肌间质纤维细胞增生[18]，是LVH的独立危险因素[19]。MHD患者体内PTH水平与LVH程度呈正相关[20]。Nanasato等[21]的临床报道显示，MHD患者实行甲状旁腺次全切术后，在血PTH水平下降的同时，LVMI明显下降，LVH得以逆转。钙磷代谢紊乱除了使PTH增高，也可致血管、心脏瓣膜、心肌等出现转移性钙化。左心室功能障碍等一系列心血管疾病均可发生在血管钙化的病变基础上。血磷浓度、钙磷乘积及血清PTH水平的增高与心血管疾病的发生呈正相关[21]。

5低蛋白血症、脂代谢异常与慢性炎症反应

MHD患者发生LVH及病死率上升与低蛋白血症、血脂代谢异常及慢性炎症反应也有关，其一，在CKD患者体内本身存在慢性炎症反应，存在大量的炎性因子；其次，患者血液对透析膜、透析液等异物的接触可直接刺激慢性炎症反应发生[22]。MHD患者由于体内的毒素作用频繁发作恶心、呕吐；瘦素清除效果不佳可引起食欲低下，增加蛋白质的消耗和脂肪的分解；患者体内发生的慢性炎症反应可引起肌肉蛋白的直接分解，脂质代谢障碍，使MHD患者出现低蛋白血症、血脂代谢紊乱[23]。慢性炎症反应、脂代谢异常及低蛋白血症相互作用、相互促进，主要使此类患者血管功能、结构发生变化，使LVH的发生率增加；低蛋白血症造成患者血浆胶体渗透压降低，可使患者LVH的程度加重。C反应蛋白升高作为慢性炎症反应的标志物与低蛋白血症均为预示MHD患者死亡的危险标志[24-25]。但由于受饮食因素的影响过大，纠正血脂紊乱是否能改善患者LVH的水平或降低患者的病死率，目前还并无相关阳性报道。

6血液净化方式

MHD患者的左心室结构变化与体内内环境密切相关，水钠潴留、电解质紊乱、各类已知及未知的毒素积累均可导致心肌细胞的变性，心脏结构的改变。目前MHD患者血液净化方式主要包括血液透析、血液透析滤过和血液透析+血液灌流3种。单一的血液透析通过扩散仅能清除小分子物质；血液透析滤过结合了血液透析及血液滤过的优势，随着溶质对流的增加，不仅能高效清除小分子物质，对中、大分子毒素也有很高的清除率；血液灌流通过将血液引入装有固态吸附剂的容器中，以吸附清除毒素的方式，达到血液净化目的，除了对中、大分子毒素的清除外，对蛋白结合毒素(瘦素、晚期糖基化终末产物、硫酸吲哚酚、同型半胱氨酸、马尿酸、甲酚、对甲酚等)清除效果显著。研究显示，蛋白结合毒素血浓度的增高除能增加患者透析期间微炎症反应、顽固性皮肤瘙痒外，均与MHD患者心血管事件发生和死亡密切相关[26-27]。晚期糖基化终末产物、同型半胱氨酸等可通过促进血管平滑肌增生引起动脉粥样硬化，故使用血液透析+血液灌流的血液净化方式可降低蛋白结合毒素的血浓度，可通过改善动脉粥样硬化，从而降低患者LVH发生率。

7残肾功能及透析期间体质量增加

血液净化并不能完全代替肾脏功能，因为残余肾功能(residual renal function，RRF)的存在除能降低透析期间水负荷、清除体内蓄积的毒素、保持电解质平衡外，还具有降低慢性炎症反应及合成促红细胞生成素、1，25(OH)2D3等激素的作用[28]。随着透析年龄的增加，MHD患者RRF进行性下降，但使用超纯透析液及生物相容性透析膜可相对长时间保护RRF[29]。拥有RRF的患者体内尿毒症相关毒素，如尿酸、β2微球蛋白及对甲酚等，显著低于无RRF患者[30]，且此类患者的饮食管理及液体限制降低，进一步提高了MHD患者的生存质量。研究报道，对RRF的保护不仅能降低其心脏瓣膜钙化和LVH的发生率，还能降低其全因病死率[31-32]。对于MHD患者RRF的评价目前并无统一标准，通常收集患者24 h尿液，计算血尿素及肌酐清除率的均值。Moist等[33]报道，透析期间24 h尿量与肾小球滤过率及尿素氮清除率呈正相关(P=0.001)。因此，在大规模评价RRF对透析患者的影响时，通常将透析间期患者日平均尿量<200 mL定义为RRF丧失。RRF的丧失使患者透析间期的液体潴留增加，可使患者出现全身水肿、腹水、肺淤血和血压升高，心脏出现代偿性的变化和心功能进一步下降；同时可通过增加交感神经系统的兴奋性，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，释放抗利尿激素，使患者RRF进一步下降。Kalantar-Zadeh等[34]研究报道，MHD患者透析间期体质量增加<1.0 kg亚组患者较之体质量增加>1.5 kg亚组患者具有更高的生存优势和较低的心血管事件发生风险。

8其他

利用生物标志物早期诊断LVH将是未来医学的发展趋势。例如，在MHD患者的血清中，β2微球蛋白浓度与LVMI呈正相关，推测LVH的心肌变性可能与β2微球蛋白在心肌中的沉积有关[35]。另外，在MHD患者中，其体内半乳糖3水平与LVMI数值显著相关[36]。半乳糖3作为一种生物标志物在肥厚变性的心肌中表达上调，一些半乳糖3相关转导途径参与巨噬细胞的迁移、成纤维细胞增殖和纤维化的发展，导致LVH的发生[37]，定期随访半乳糖3水平可对LVH进行早期诊断、评估。微RNA也可作为MHD患者诊断LVH的生物标志物之一，其表达水平与LVMI及室间隔厚度呈负相关[38]。

9小结

MHD患者死亡的首要病因为心血管事件。近年，大量多中心横断面、前瞻性研究不断验证传统心血管病变危险因素，并进一步探索新的危险因素。从这些大规模临床研究、随访资料中可以看出，这些危险因素相互影响、互相促进，与MHD患者预后的关系也出现新的争议。加强MHD患者透析期间的管理、定期评估，对影响心血管病变的危险因素进行早期干预治疗，可改善MHD患者的预后、提高其生存率。

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Research Progress of Risk Factors of Left Ventricular Hypertrophy on Maintenance Hemodialysis PatientsLIANXiao-ming,JIANGGeng-ru.(DepartmentofNephrology,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200092，China)

Abstract：Left ventricular hypertrophy(LVH) is one of the most common cardiovascular complications of maintenance hemodialysis(MHD) patients.The causes of left ventricular hypertrophy include hypertension,diabetes,anemia,calcium and phosphorus metabolism disorders,micro-inflammation,malnutrition,different types of blood purification,weight gain during dialysis,etc.These factors influence each other and do harm to the cardiovascular system,leading to LVH.

Key words：Maintenance hemodialysis； Left ventricular hypertrophy； Risk factors

收稿日期：2015-03-16修回日期：2015-06-12编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.028

中图分类号：R446.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3339-04