脂蛋白a临床研究进展

李　威(综述)，杨向军(审校)

(苏州大学附属第一医院心内科，江苏 苏州 215006)



脂蛋白a临床研究进展

李威△(综述)，杨向军※(审校)

(苏州大学附属第一医院心内科，江苏 苏州 215006)

摘要：脂蛋白a作为一种特殊的蛋白颗粒，在致动脉粥样硬化过程中起着极其重要的作用。另外，脂蛋白a在预测动脉粥样硬化性心血管疾病的发生、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的再发、静脉血栓事件的发生以及肾脏移植预后等方面均有重要的临床价值。目前对于脂蛋白a尚缺乏确实有效地特异性的临床干预措施。该文就脂蛋白a的临床研究进展予以综述。

关键词：动脉粥样硬化；脂蛋白a；冠心病再发；干预治疗

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是目前威胁人类健康的最常见的疾病之一，而血脂水平是该类疾病发生、发展的重要相关因素。目前对于血脂的研究主要集中在低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)，而对于与LDL结构相似的脂蛋白a，相关研究已取得一定成果。脂蛋白a是由Berg[1]在1963年首次发现的一种类似于LDL的特殊脂蛋白颗粒，其主要结构以疏水性三酰甘油和胆固醇酯为核心，表面包裹胆固醇和磷脂，主体结构呈球形，不仅含有与LDL类似的脂质核及载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B，还含有独特的Apo(a)。研究已证实,脂蛋白a是心血管疾病的独立预测因子[2]。近年来，脂蛋白a在预测已有冠心病患者的预后、干预降低脂蛋白a的途径以及脂蛋白a的其他临床应用等反面有了新的研究与进展。现就脂蛋白a的相关临床研究进展进行综述。

1脂蛋白a致心血管疾病的作用

Dahlen等[3]通过临床调查研究发现，血浆内升高的脂蛋白a与动脉粥样硬化疾病(如冠心病、颈动脉疾病)的发生存在明显相关性。Tregouet等[4]和Kamstrup等[5]分别从影响脂蛋白a血浆水平的基因角度出发进行研究，亦得出脂蛋白a的血浆水平与冠心病的发生显著相关。一项包含36个随机对照试验涉及126 634例患者的荟萃分析显示，在调整了年龄与性别的差异后，血浆脂蛋白a水平较正常水平升高35%，发生冠心病的相对风险增加16%；由此认为，脂蛋白a的水平是冠心病和卒中的危险因素[2]。这一数据为荟萃分析结果，在临床实际预测冠心病发生上可能存在准确性差异，但通过该研究可以肯定脂蛋白a与冠心病的发生存在明确关系。Gomez等[6]将心血管危险因素分为经典危险因素(如高血脂、高血糖、高血压及吸烟等)和急性危险因素(如血浆氧化LDL、脂蛋白a、C反应蛋白、纤维蛋白原和同型半胱氨酸)，并证实在急性危险因素中血浆氧化LDL和脂蛋白a是低风险急性心肌梗死患者6个月预后的预测因子，尤其在无经典危险因素的急性心肌梗死患者中，这两个因素在判断预后方面有更重要的临床意义。

1.1脂蛋白a作为斑块脂质成分的组成部分Maher 和Brown[7]发现，脂蛋白a可经类似于LDL渗入血管内皮的过程，进入到动脉内膜下，增加局部胆固醇、三酰甘油等脂质成分的聚集，作为动脉粥样硬化形成的基本成分之一，参与脂质的形成。

1.2脂蛋白a利于泡沫细胞的形成及促进局部慢性炎症反应聚集的脂蛋白a可趋化富集大量巨噬细胞进入血管内皮下，促其吞噬局部脂质成分形成泡沫细胞；脂蛋白a还具有抑制血浆中转化生长因子β的作用，促血管内膜下平滑肌细胞迁徙至血管内皮下，吞噬脂质，成为泡沫细胞的另一个重要来源，进一步增加泡沫细胞数量[8]。Haverkate等[9]认为，高水平的脂蛋白a可能与局部慢性低水平的炎症相关，由脂蛋白a 趋化富集的巨噬细胞一方面形成泡沫细胞，另一方面参与局部慢性低水平的炎症反应。炎症中释放的炎性因子进一步趋化更多炎性细胞至病变部位，有利于斑块的形成。活化的巨噬细胞还可渗入到动脉粥样斑块内，通过消化斑块的纤维帽造成斑块破裂，导致急性血管事件的发生[10]。

1.3脂蛋白a经氧化磷酸化修饰后对血管内皮细胞损伤作用更强活化的巨噬细胞可释放大量炎性因子，如白细胞介素(interleukin，IL)8，IL-8对脂蛋白a的影响主要表现为对Apo(a)的氧化磷酸化修饰[11]。氧化磷酸化修饰的Apo(a)表现为小片段的形式，一方面正反馈促进更多IL-8的释放[12]；另一方面IL-8通过CD36和Toll样受体2调节脂蛋白a，促进细胞凋亡[8]。局部富集高水平的IL-8及脂蛋白a对于局部血管无论是内皮细胞还是血管内膜组织细胞均存在较大的损伤作用。

1.4脂蛋白a有抗纤溶系统作用纤溶酶原基因与Apo(a)基因相连锁，均位于第6号染色体，且其互补DNA的核苷酸序列排列具有高度的同源性(75%～100%)[13]。故脂蛋白a的结构与纤溶酶原相似，可通过减少纤维蛋白酶原的生成，竞争性结合纤溶酶原激活物(如组织纤维蛋白酶原激活物、尿激酶纤维蛋白酶原激活物、尿激酶)，从而减少纤溶酶原在组织中的激活；抑制纤溶酶原与内皮细胞结合，降低其在局部的聚集；竞争性地与纤溶酶作用底物纤维蛋白的结合，造成血液内血凝与抗凝机制失平衡，形成的纤维蛋白原不能及时降解，聚集结合成纤维蛋白，最终导致血栓形成事件发生。同时，脂蛋白a还可通过直接增加内皮细胞内的纤溶酶原激活物抑制剂的浓度，进一步减少纤溶酶原激活，抑制纤溶系统功能，从而容易致血栓形成，血管狭窄[14]。脂蛋白a本身既可作为脂质的组成部分，也可局部富集促进泡沫细胞的形成，导致局部慢性炎性反复迁延不愈，均有利于动脉粥样硬化的发生、发展。富集的巨噬细胞释放的酶类可溶解脂质斑块纤维帽，同时脂蛋白a打破体内凝血与纤溶系统平衡，容易导致斑块破裂及血栓事件的发生。

2脂蛋白a预测冠心病患者冠脉再狭窄的作用

近年来越来越多有关脂蛋白a的研究集中于预测心血管疾病患者的长期预后，尤其是对心肌梗死患者非罪犯血管发生粥样硬化导致的心血管事件再发方面的研究。决定冠心病患者长期预后的主要因素是冠状动脉血管的血运情况及存活心肌功能情况。其影响因素有：①冠状动脉病变的程度；②发生血管事件后的处理方法、处理是否及时以及处理的结果；③治疗后残余冠状动脉病变；④对于疾病危险因素的去除对策；⑤患者长期药物及生活环境的影响。Cho等[15]发现，高血清脂蛋白a水平与急性心肌梗死患者长期预后相关，尤其是在高Killip分级的患者中；同时发现，随着脂蛋白a的增高，患者总胆固醇、LDL、ApoB、ApoB/Apo(a)、氨基末端脑钠肽前体水平等均显著增高，而反映心功能的左心室射血分数显著降低；且脂蛋白a越高，冠心病患者的预后越差。较高的脂蛋白a使氧化脂蛋白a的水平随之升高，后者对于血管损更为严重，从而导致临床症状较重，患者可能具有更高的Killip 分级，而Killip分级越高，其存在的肺水肿甚至心源性休克的发生率越高，使其肺动脉楔压升高，从而影响肺内氧气及二氧化碳的交换，进一步加剧心肌的缺氧，影响短期生存率及长期预后。另一方面，Igarashi等[16]在研究接受急诊经皮冠状动脉成形术治疗存活的急性心肌梗死患者中发现，单支病变患者脂蛋白a 高的患者组无心血管病生存时间短；相同脂蛋白a水平多支病变的患者组无心血管病生存时间短；血浆脂蛋白a水平越高，多支病变的患者越多；由此不难看出，脂蛋白a易导致多支病变，而更高水平的脂蛋白a以及多支病变的患者预后较差，说明无论既往是否曾有冠心病病史，脂蛋白a均是未来发生冠心病的危险因素。Hikita等[17]从血浆脂蛋白a与动脉粥样硬化斑块的数量及形态角度出发，证实血浆中脂蛋白a水平升高，冠状动脉罪犯血管的斑块中出现坏死核，斑块的总数量及不稳定的斑块数量均明显增多；其结果与Motoyama等[18]通过冠状动脉电脑断层扫描成像的验证不谋而合，均认为脂蛋白a不仅是发生冠状动脉事件的独立预测因子，同时也是新发病变血管再血管化的预测因子。无论冠心病是初发还是再发，究其根本原因，均是罪犯血管狭窄或非罪犯血管再狭窄。Morita等[19]证实，高脂蛋白a(>140 mmol/L)的患者接受急诊经皮冠状动脉介入治疗后发生梗死相关血管再狭窄率显著高于低脂蛋白a的患者。但Pineda等[20]通过对早发心肌梗死患者进行3年的随访研究后得出，早发心肌梗死患者再发生心血管事件预测因素，如吸烟、左心室射血分数及血浆同型半胱氨酸、脂蛋白a水平均无差异。目前虽然对高水平脂蛋白a与冠状动脉支架置入后再狭窄，尤其是急性心肌梗死患者急诊置入支架后再狭窄是否相关仍无定论。但脂蛋白a水平与支架置入后患者冠状动脉再狭窄的相关性是毋庸置疑的。除罪犯血管的再狭窄，由于脂蛋白a的致病机制是作用于全身各处血管，当然包括冠状动脉血管中的非罪犯血管，与罪犯血管一样其同样具有较高的形成粥样斑块的风险，导致血管事件的发生。因此，脂蛋白a导致冠心病再发应包含由非罪犯血管狭窄引起的心血管事件。Ikenaga等[21]已明确脂蛋白a能预测急性心肌梗死患者非罪犯血管的预后情况；较高水平脂蛋白a(>187 mmol/L)的急性心肌梗死组 5年内发生主要心脏不良事件明显较低脂蛋白a 组多，且主要心脏不良事件主要是新发血管梗死，再次血运重构。综上可知，脂蛋白a对于既往行经皮冠状动脉介入治疗的患者，再发粥样硬化血管事件有较好的预测作用。并且高水平脂蛋白a的患者冠状动脉发生再狭窄的部位在非罪犯血管的可能性较大。

3临床降低脂蛋白a的常用方法及效果

3.1运动或其他体力活动Páramo等[22]在一项9个月的随访观察中发现，运动3、9个月的急性心肌梗死患者高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)较基线升高，脂蛋白a较基线降低；而正常者在运动9个月后仅有HDL较基线升高。但随后有相关报道，脂蛋白a的血浆水平与运动无明显的相关性，其血浆水平主要受遗传基因表达影响[23]。目前对于运动是否能降低脂蛋白a水平的观点尚不统一，但是适量的运动无论在心血管疾病的一级预防还是二级预防中均是十分必要的。运动对于血脂代谢的影响是多方面的，目前多认为运动可能引起HDL水平升高，非高密度脂蛋白胆固醇水平降低。因此，运动带来的益处在血脂方面目前均考虑为综合作用的结果，具体对于脂蛋白a的影响还有待进一步观察。

3.2药物对脂蛋白a的作用

3.2.1烟酸类烟酸类可以降低细胞内环磷酸腺苷水平，降低脂肪酶活性，减少脂肪组织中三酰甘油降解产生非酯化脂肪酸，从而减少肝脏合成胆固醇的原料，达到降低血脂的目的。同时，烟酸可致血浆内三酰甘油减少，HDL分解减少，而使其水平升高。已经证实，烟酸可以降低血浆脂蛋白a的水平[24]。由于烟酸同时可以升高HDL、降低ApoB相关的脂颗粒，而使由烟酸所带来的获益不能单独归因于对脂蛋白a的作用。2013美国新血脂指南推出后，对于非他汀类调脂药物无较多推荐[25]，亦考虑到临床循证医学证据不足及相关不良反应较多的可能，故目前临床应用烟酸降脂蛋白a治疗较少。

3.2.2他汀类他汀类作为调节血脂药是临床使用最广泛的药物之一，其在降低脂蛋白a的作用方面效果欠佳，甚至可能导致脂蛋白a血浆水平升高。其原因可能在于他汀类药物通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性，减少胆固醇的合成；血浆胆固醇降低，促使干细胞表面LDL受体增多，活性增强，促进血浆LDL的清除；脂蛋白a虽然结构上与LDL相似，但其清除途径及在体内的代谢途径与LDL可能存在很大的差异性。

3.2.3阿司匹林阿司匹林作为防治心血管疾病的基础药物之一，除抗血小板作用外，还发现更多的其他作用。Akaike等[26]认为，脂蛋白a(>140 mmol/L)高的冠心病患者每日服用阿司匹林81 mg，6个月后脂蛋白a降低80%。Li等[27]研究发现，阿司匹林能影响脂蛋白a的Met4399基因代谢，相对Met4399基因阴性者，阿司匹林能降低携带者的心血管事件达56%。阿司匹林降低心血管危险事件发生的可能机制是降低脂蛋白a水平。但目前阿司匹林对其他血浆脂蛋白的影响情况尚不清楚。

3.3其他方法干预血浆脂蛋白a脂蛋白a的血浆水平受基因遗传的影响，已被普遍接受。Merki等[28]用反式核苷酸标记Apo(a)的信使RNA，使其在小鼠体内过表达生成Apo(a)颗粒；第1次在活体实验中，直接抑制Apo(a)和脂蛋白a的基因表达，在该实验中Apo(a)和脂蛋白a水平均明显降低，同时观察到脂蛋白a相关的氧化磷酸化水平亦降低；但是最后由于观察到该基因的调控对血浆总胆固醇及三酰甘油亦存在抑制作用，而未能得出单纯降低脂蛋白a的水平对机体的影响情况。单纯的脂蛋白a降低对于机体保护或者获益情况尚不清楚。但试验已经证明，降低血脂对心血管患者所带来的获益是巨大的[25]。进一步探索如何更好地降低脂蛋白a，努力寻找调节血脂的新靶点是未来的研究方向。

4脂蛋白a的其他临床应用

4.1预测肾移植后的肾脏功能慢性肾炎、肾功能不全、透析患者及肾病综合征患者脂质代谢异常，均有明显脂蛋白a升高，而该类患者在肾移植后脂蛋白a平则明显下降。王伟灵等[29]曾对43例肾移植受者的脂蛋白a水平进行了监测，发现所有患者术后脂蛋白a水平均持续降低，而脂蛋白a水平的下降与血浆肌酐水平呈正相关，表明肾移植能有效纠正脂蛋白a代谢紊乱。脂蛋白a作为急性时相蛋白，若其在肾移植后降低缓慢，尤其在术后1个月时，与术前相比仍无明显改善，或与同期移植稳定组相比明显升高，则可能存在移植失败或急性排斥反应的可能，需尽早处理。

4.2脂蛋白a在静脉栓塞事件中的作用早在1967年Deykin[30]即阐述了动静脉血栓的不同，动脉血流速度快，尤其在有狭窄的情况下，没有足够的时间形成红色血栓(纤维蛋白网罗红细胞形成)，故而导致动脉狭窄主要相关的栓子大部分为白色血栓(血小板聚集形成)；静脉血流速度较慢，尤其当血液淤滞或静脉回流受阻时，有足够的时间形成质脆、易碎的红色血栓。Kamstrup等[31]在研究中发现，脂蛋白a在水平极高时与静脉血栓形成相关，但其水平升高是在极其高的程度上(>95%等分位点)才会出现。其主要机制与动脉中致血栓形成不同，可能主要集中在对抗纤溶系统方面，高水平的脂蛋白a更有助于纤维蛋白聚合物的形成，而起到致血栓作用。

5小结

脂蛋白a水平受药物、饮食及环境影响较小，血浆水平主要受遗传基因决定，且人体大部分时期维持在一个相关稳定不变的水平。因此，其可以更早、更好、更有效地预测心血管事件。探索更好、更有效的降低脂蛋白a血浆水平的方法，可能作为未来调节血脂的重要靶点。另外，通过进一步研究脂蛋白a致心血管疾病以外的临床价值，可能对疾病的发生、发展及治疗获得更多的认识与启示。

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Lipoprotein(a) Clinical Research ProgressLIWei，YANGXiang-jun.(DepartmentofCardiology，theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity，Suzhou215006，China)

Abstract：Lipoprotein(a) as a special protein particles， plays a very important role in causing atherosclerosis.Besides lipoprotein(a) also has important clinical significance in predicting the occurrence of and relapse of atherosclerotic cardiovascular disease,ocurrence of venous thrombosis and prognosis of renal transplantation.At present,specific effective clinical interventions for reducing lipoprotein(a) are still in lack.Here is to make a review of the clinical research progress of lipoprotein(a).

Key words：Atherosclerosis; Lipoprotein(a); Relapse of coronary heart disease; Intervention therapy

收稿日期：2014-11-07修回日期：2015-02-17编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.016

中图分类号：R541.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3307-04