新型抗栓药的临床应用

2015-11-20崔炜耿雪

中国心血管杂志 2015年5期

崔炜耿雪

作者单位：050000石家庄，河北医科大学第二医院河北省心脑血管病研究所心内一科

抗栓治疗是血栓性疾病（包括动脉和静脉性血栓疾病）的主要防治措施之一。血栓形成的过程包括止血和凝血两大系统的激活和启动，因此抗栓治疗必须针对这两个系统，应包括抗凝治疗和抗血小板治疗。由于止血过程和凝血过程是同时启动的，且二者相互影响，故抗凝治疗和抗血小板治疗实际上是密不可分的。

抗栓治疗目前仍主要依赖于药物治疗。如上所述，抗栓药物又包括抗血小板药物和抗凝药物（表1）。近年，新型抗栓药物不断应用于临床，多作用于特异性靶点，本文对已经批准在临床上应用的新型抗栓药物进行概述。

表1 抗栓药物的临床分类

1 新型抗血小板药物

与新型抗凝药物相比，新型抗血小板药物进展不大。临床较为实用的是新的P2Y12受体拮抗剂，包括口服的替格瑞洛、普拉格雷和静脉的坎格瑞洛。目前我国市场上可用的P2Y12受体拮抗剂是氯吡格雷和替格瑞洛（表2）。需要注意的是，尽管在欧美冠心病（特别是急性冠状动脉综合征）治疗指南中优先推荐替格瑞洛和普拉格雷，但这些较新的P2Y12受体拮抗剂目前均不推荐与口服抗凝剂合用（包括华法林，主要原因是缺乏证据支持）[4]。因此，当需要联合应用华法林及单联或双联抗血小板药物时，应使用阿司匹林和（或）氯吡格雷。此外，还需注意替格瑞洛引起的呼吸困难，其发生率最高可达15%左右，当与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物合用时更可高达20%[5]。

比较有前途的，处于临床研究阶段的新型抗血小板药物是血小板 PAR-1拮抗剂。研究表明，Varopaxar可以显著降低缺血性心脑血管事件[6]，但该药目前仍处于临床研究阶段。

表2 替格瑞洛与氯吡格雷的特点比较[1-3]

表3 达比加群与利伐沙班的药学特性比较[1-3]

2 新型抗凝药物

与抗血小板药物相比，近年新型抗凝药进展更多，主要集中在静脉直接凝血酶抑制剂比伐卢定和新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants，NOAC）上。比伐卢定目前主要应用于经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的术中抗凝，欧美指南均作为Ⅰ级推荐，尤其是用于急性冠状动脉综合征患者PCI的术中抗凝[7]。研究表明，与UFH和血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂相比，比伐卢定可明显降低PCI围术期出血风险，且不增加缺血事件风险，并总体上改善PCI患者预后。但新近荟萃分析表明，比伐卢定可能增加支架内急性血栓风险[8]。

2.1 NOAC的药学特性

NOAC又称特异性靶点口服抗凝药（target specific oral anticoagulant，TSOAC），目前已经应用于临床的包括直接抗凝血因子Ⅱa抑制剂达比加群和直接抗凝血因子Ⅹa抑制剂利伐沙班及阿哌沙班。目前在我国市场上可用的NOAC仅有达比加群和利伐沙班，其药学特性见表3，常用口服抗凝药的适应证见表4。

2.2 常用抗凝药物的选用原则

临床上，选择何种抗栓药物应根据药物的适应证、禁忌证、药物本身特点、患者合并疾病及可能并发症的处理条件等多方面因素综合考虑。Leung和Law[3]提出的抗凝药物选择方案较为实用，值得参考（图 1）。

表4 常用口服抗凝剂适应证比较（FDA）[9-11]

图1 DVT的抗凝药物选择方案

需要注意的是，利伐沙班可以降低冠心病患者的不良事件风险[12]，而达比加群可能会增加冠状动脉不良事件风险[13-16]。此外，肾脏并非华法林和利伐沙班的主要代谢途径，因此在中、重度肾功能不全患者中仍可使用；但达比加群则不能应用[17]。由于发生率较高且较为严重的消化道不良反应，达比加群也不推荐用于有明显消化道疾病的患者[17]。

随着临床应用逐渐增多，NOAC的不良反应也得到更多认识。达比加群的消化道不良反应较为突出，尤其是近年发现其可引起严重的表皮剥脱性食道炎，值得临床重视[18]；而且有消化道症状的患者发生消化道出血的风险明显增高[19]。研究表明，达比加群的消化道出血发生率约为2.5%；高龄、消化道溃疡病史或出血病史、合用阿司匹林是达比加群引起消化道出血的高危因素。对于有消化道溃疡或出血病史者，应用PPI或H2受体拮抗剂可使上消化道出血的风险降低[20]。与达比加群相比，利伐沙班的消化道不良反应较轻；但新近上市后研究表明，利伐沙班所致的药物性肝损伤发生率可达3.7%（达比加群为1.7%），合用他汀类药物及胺碘酮是利伐沙班和达比加群发生药物性肝损伤的重要原因；仅约50%的急性肝功能衰竭患者存活[21]。

2.3 常用抗凝药物之间的转换

临床上常会遇到不同抗凝药物之间的转换问题。通常，NOAC和肝素类药物之间的转换比较简单，一般可在下一次用药时直接转换，不需要停药。华法林转换为NOAC时也较为简单，其方法是先停用华法林，待INR值降到目标值以下时直接加用NOAC即可。而从NOAC转换为华法林时则相对复杂，首先必须合用华法林和NOAC，待INR值达到目标值后再停用NOAC。需要注意的是，当NOAC转换为华法林时，由于NOAC对INR存在额外影响，因此INR的监测时间点尽可能取下一剂NOAC服用之前；在NOAC停用后24 h应再次复查INR；在NOAC停用1个月内应加强INR监测[22]。利伐沙班与其他抗凝药物的转换方法见表5，可供临床参考。此外，NOAC之间的转换目前尚缺乏研究。

2.4 NOAC的围术期应用

服用抗凝药物的患者在接受外科手术时需考虑3方面问题：一是需要提前多长时间停用药物；二是是否需要与其他抗凝药桥接转换；三是紧急手术时如何中和药物的抗凝作用。

围术期止血工作组（GIHP）建议服用NOAC的患者在需要外科手术时采取下列处理原则，包括达比加群和利伐沙班（表6）[24]。由于肾功能状态会明显影响NOAC的清除半衰期，因此应根据患者的肾功能情况及手术的出血风险决定推迟手术的时间（表7）[22]。

与华法林和肝素不同，新型抗凝药缺乏特异性中和药物。尽管新型抗凝剂的特异性中和物显示出良好的临床应用前景[25-26]，但目前仍未在临床应用。因此，新型特异性抗凝剂及新型抗血小板药物并无实际可用的特异性中和药物。目前用于中和NOAC抗凝活性的药物均是非特异性的，包括新鲜血浆、激活的重组因子Ⅶ、3或4成分的凝血酶原复合物（PCC）及 FEIBA（factorⅧ inhibitor bypassing agent）[27-28]；此外也可使用血小板或冷沉淀等[29]。