两种不同抗栓治疗对冠心病心房颤动支架术后病人疗效及安全性的分析

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心房颤动(atrial fibrillation，Af)简称房颤，是最常见的心律失常之一，是由心房主导折返环引起许多小折返环导致的房律紊乱[1]。见于大多数器质性心脏病，其并发症如心力衰竭和动脉栓塞，严重危害病人健康，心房颤动显著增加了病人的血栓风险及卒中等多种严重并发症。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)通过疏通狭窄及闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌血流灌注是目前治疗冠心病的主要手段之一[2]。需注意的是，在置入药物洗脱支架的病人中，双联抗血小板治疗至少维持6个月至1年，支架的类型决定治疗时长[3]。指南中表明，行PCI术的病人在术后均应接受双联抗血小板治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)以减少血栓形成概率[4]。然而在临床上具有高风险血栓形成的病人并不少见，往往需要三联抗血小板治疗(华法林等抗凝剂+阿司匹林+氯吡格雷)。然而，在临床报道中出现三联抗血小板治疗会增加出血事件的风险，但关于比较双联抗栓和三联抗栓治疗导致出血事件及不良心血管事件的相关数据及研究较少，导致临床医生缺乏相应的指导，因此这一问题更值得关注探讨。本研究旨在探讨PCI术后两种抗栓治疗对PCI术后病人出血事件及主要不良心血管事件(MACE)的发生情况的影响，为抗栓治疗提供更多临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年2月—2016年2月于心内科确诊为持续性或永久性心房颤动合并冠心病并行PCI术后的病人，允许病人术前根据CHADS2评分使用华法林抗凝治疗，且国际标准化比值(INR)控制在2.0～3.0，详细、完整记录病人姓名、性别、年龄、住院时间、病程长短、心房颤动和冠心病(CHD)类型、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、心力衰竭、脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史、心血管疾病家族史、CHADS2评分、PCI术后抗栓治疗策略以及随访期间出血、栓塞和不良心血管事件等。排除：青少年(<16岁)及老人(>80岁)；术前服用与本次实验相关抗栓类药物；急性心肌梗死(<3个月)；二尖瓣狭窄史；肿瘤、出血性及凝血功能障碍、肝肾功异常、慢性感染、近期行外科手术者、存在免疫缺陷疾病、寿命<1年的病人等。根据评估血栓栓塞及出血风险将病人进行非随机分组，分为三联抗栓组100例和双联抗栓组110例。

1.2 研究方法 两组病人均于PCI术后6 h～12 h内行抗栓治疗方案，其中双联抗栓治疗方案为阿司匹林100 mg /d及氯吡格雷75 mg /d；三联抗栓用药方案为阿司匹林100 mg /d ，氯吡格雷75 mg /d，华法林从2.5 mg 起始，维持INR 2. 0～3. 0，详细记录两组病人在抗栓治疗后的出血时间及不良心血管事件。取得伦理委员会批准后，收集病人相关信息，包括年龄、性别、生活方式、本次疾病的病例资料以及入院前后合并用药(<1个月)等。对服用药物1年以上的两组病人进行随访，随访时间为1年，主要研究终点为两组病人早期(90 d内)及晚期(90 d～360 d) 的总出血(包含主要出血、次要出血及微小出血)及主要出血事件发生率，出血的评定采用TIMI出血标准和分类方法[5]。主要出血：颅内出血或临床可见出血(包含影像学诊断)，伴随血红蛋白下降≥5 g /dL；次要出血：临床可见出血(包括影像学)，伴血红蛋白下降3 g /dL～5 g /dL；微小出血：临床可见出血(包括影像学)，伴血红蛋白下降<3 g/dL。主要不良心血管事件包括再发心肌梗死、支架内血栓、再次PCI、靶血管再次血运重建及死亡。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 对三联抗栓组与双联抗栓组的临床资料进行比较，得出两组年龄、性别、出血史、吸烟、心力衰竭、高血压、糖尿病、左心室射血分数(LVEF)、冠心病遗传史、高脂血症、口服用药等差异无统计学意义(P>0.05)，见表1 。

表1 三联抗栓组与双联抗栓组临床资料比较

2.2 两组病人出血事件比较 三联抗栓组总出血发生率为17.0%，双联抗栓组为6.4%，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，三联抗栓组出现1例严重颅内出血，其余均为不同程度的牙龈、鼻或消化道出血；与双联抗栓组相比，三联抗栓组主要出血事件发生率增多，但差异无统计学意义。两组非主要出血事件(次要出血及微小出血)发生率比较，差异无统计学意义。经Cox回归分析显示：年龄[HR=0.56，95%CI(0.40，0.83)，P<0.05]和使用华法林[HR=1.45，95%CI(0.81，1.9)，P<0.05]是发生出血事件的主要危险因素。三联抗栓组与双联抗栓组出血事件发生情况比较详见表2。

2.3 两组病人主要不良心血管事件比较 三联抗栓组不良心血管事件发生率为9.0%，双联抗栓组不良心血管事件发生率为13.6%，两组比较差异无统计学意义。三联抗栓组发生再发心肌梗死1 例，术后发生支架内血栓2例，因存在多发病变有3例病人选择再次置入药物洗脱支架，靶血管再次血运重建病人2例，死亡1例。双联抗栓组再发心肌梗死3例，支架内血栓1 例，行再次置入支架3例，靶血管再次血运重建5例，死亡3例。详见表3。

表2 三联抗栓组与双联抗栓组出血 事件比较 例(%)

表3 三联抗栓组与双联组主要不良心血管事件比较 例(%)

3 讨 论

目前，PCI围术期及PCI术后如何安全合理地选择抗栓策略在心房颤动共病冠心病的病人成为现如今心血管医生所面临的难题。心房颤动会增加栓塞、心力衰竭、卒中等发生率，严重威胁病人生命[6]。然而，对于非器质性瓣膜性心房颤动病人，卒中或死亡发生率大幅度增加是由于不规范或非正规的口服抗栓药物[7]。在心房颤动合并冠心病行PCI术后时，容易造成异物及慢性炎症反应、局部凝血与血小板激活等血栓负荷的高危因素[8]。根据治疗指南的指导建议及推荐，存在以上高危因素的病人为减少血栓及卒中的发生率，均应在短期内行三联抗栓治疗。但近年来一些临床研究表明，三联抗栓治疗方案可能会增加出血事件及主要心血管不良事件的发生率[9]。

本研究对病人行PCI术后的不同抗栓治疗方案的出血事件与主要不良心血管事件的发生率进行比较，三联抗栓组总出血事件发生率较双联抗栓组显著增加。通过Cox多因素回归分析发现，1年随访期间，年龄和应用华法林是出血事件增加的主要危险因素，三联抗栓组与双联抗栓组的不良心血管事件发生率比较，差异无统计学意义。在临床中应对这类病人的危险因素进行评估，同时也在不增加主要心血管不良事件的前提下，适时选用双联抗栓治疗以降低病人出血风险[10]。

为研究三联抗栓治疗的疗效及安全性，一些研究者对出血事件的风险逐渐重视。有研究表明，心房颤动合并冠心病的病人PCI术后三联抗栓的出血事件发生率高达22.6%[11]。然而，由于病人年龄、性别、依从性、生活习性等存在诸多差异，临床研究也很难对病人的出血发生率进行准确评估[12]。因此，为房颤病人PCI术后的抗栓方案选择提供更多证据支持得出更为客观的结果，大样本的研究分析很有必要。治疗应定期检测INR，并把抗凝强度控制在2.0～2.5，阿司匹林的剂量以<100 mg/d为宜，以防发生出血及心血管不良事件[13]。此外，三联抗栓治疗相关的出血并发症大多与消化系统相联系，质子泵抑制剂与氯吡格雷联用对预防消化道出血方面作用明显增强[14]。以上方案均应当根据病人病情进行个体化制定，谨慎评估血栓和出血风险[15]，在有效抗栓的同时将出血风险降到最低。