视神经脊髓炎及多发性硬化患者脑部氢质子磁共振波谱分析

肖丽 邱伟 陆正齐 陈少琼 胡学强

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种中枢神经系统的慢性、持续性炎性脱髓鞘疾病。视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是视神经和脊髓同时或相继受累的急性或亚急性炎性脱髓鞘疾病，是不同于MS的一种疾病［1］。氢质子磁共振波谱成像技术（1H magnetic resonance spectroscopy，1H－MRS）是目前唯一能无创性观察活体组织代谢及生化变化的技术。1H－MRS能够检测到脑组织细胞代谢过程中产生的N－乙酰门冬氨酸（N－accetyl aspartate，NAA）、胆碱化合物 （choline，Cho）、肌醇（myo－inositol，mI）、肌酸（Creatine，Cr）。本研究通过1H－MRS分析 MS、NMO患者脑部病变代谢化合物改变情况，期望对进一步探讨MS及NMO的病理生理学机制有所帮助。

1 对象和方法

1.1 观察对象 回顾性收集2009－01－2015－05中山大学附属第三医院神经病学科住院的MS患者26例，男10例、女16例，年龄14～57岁，平均（31.38±10.72）岁，病程23（0.3～156）个月，其中17例患者为急性期、9例患者为慢性期，均符合McDonald诊断标准（2010修订）［2］。所有 MS患者脑MRI均存在侧脑室旁T2液体衰减反转恢复（T2－fluid attenuated inversion recovery，T2－FLAIR）序列高信号病变。其中，14例患者病灶位于右侧侧脑室旁，12例患者病灶位于左侧侧脑室旁，病灶面积（105.0～270.0）mm2，平均（180.0±47.9）mm2。

NMO患者24例，男3例、女21例，年龄9.5～55岁，平均（35.0±13.3）岁，病程18.5（1～156）个月，其中16例患者为急性期、8例患者为慢性期，均符合2007Wingerchuk诊断标准［3］。NMO患者中，13例患者病灶位于右侧侧脑室旁，11例患者病灶位于左侧侧脑室旁，病灶面积（120.0～300.0）mm2，平均（202.0±58.3）mm2。

8例MS患者、5例NMO患者有侧脑室旁MRI T1增强序列强化病灶。2例MS患者、3例NMO患者脑MRI检查前曾用甲泼尼龙冲击治疗，16例MS患者在脑MRI检查前曾长期使用β干扰素。所有患者经临床和脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查排除酗酒、药物滥用、癫痫、脑中风、脑肿瘤、脑炎、脑外伤、脑手术史、帕金森病、高血压、糖尿病等情况。

1.2 方法 影像学检查采用美国GE SignaTw inspeed 1.5T磁共振机、标准头线圈。扫描序列：常规MRI扫描包括横断位T1加权（重复时间TR 300～600ms，回波时间 TE 17ms）、T2加权（TR 3000～4000ms，TE 100ms）、T2FLAIR（TR 5020 ms，TE 99.7ms，反转时间 TI 2200ms）和矢状位T2FLAIR，扫描野（FOV）24cm×18cm，层厚5 mm，间距1mm，矩阵320×224，激励次数2次。所有病例均做Gd－DTPA增强扫描，剂量为0.2 mmol／kg体重，注射流率20mL／s，注射完毕后立即扫描。

1H－MRS采用 PROBE－CSI序列，成像参数TR／TE＝1000ms／144ms，FOV 24cm×24cm，多体素相位矩阵18×18。匀场和水抑制均自动进行，要求FMNH小于10Hz，NEX＝1。相位校正、基线调整、ppm（10－6）转换均自动进行。选用横断位T2加权序列作为1H－MRS的定位图像。在NMO及MS患者脑内病灶、对侧NAWM分别选取感兴趣区域（region of interest，ROI）。脑内病灶ROI定义为MS或NMO患者侧脑室旁脑实质内非对称性的一处T2高信号病变，即其对侧脑实质各MRI序列均无异常信号，面积＞100mm2。NAWM的ROI定义为同一横断面上病灶对侧与其对称的NAWM区，其所分析面积与对侧病灶相同。将1H－MRS原始数据传输到GE AW4.1工作站，应用functoolⅡ 软件获得主要代谢物波谱，得到NAA、Cho、mI、Cr等代谢物的相对浓度，并计算出NAA／Cr、Cho／Cr及 mI／Cr的比值。

1.3 统计学处理 运用SPSS 16.0for windows软件进行分析。数据不符合正态分布者以中位数（范围）表示，符合正态分布者以均数±标准差表示。病灶及对侧 NAWM 的 NAA／Cr、Cho／Cr、mI／Cr比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 MS患者脑内病灶与对侧NAWM各项1HMRS指标比较 与对侧NAWM比较，MS患者脑内病灶 NAA／Cr减低（P＜0.05）；Cho／Cr及mI／Cr升高，但差异无统计学意义（均P＞0.05）（表1、图1）。

表1 MS患者颅内病灶与其对侧NAWM的1 H－MRS指标比较（n＝26，）

表1 MS患者颅内病灶与其对侧NAWM的1 H－MRS指标比较（n＝26，）

组别 NAA／Cr Cho／Cr mI／1.49±0.43 1.65±0.56 0.39±0.24对侧 NAWM 1.76±0.31 1.39±0.46 0.36±1.56 t Cr病灶2.23 1.56 0.44 P 0.03 0.12 0.66

2.2 NMO患者脑内病灶与对侧NAWM各项指标比较 与对侧NAWM比较，NMO患者脑室旁病灶 NAA／Cr、Cho／Cr及 mI／Cr均减低，但差异无统计学意义（均P＞0.05）（表2、图2）。

表2 NMO患者颅内病灶与其对侧NAWM的1 H－MRS指标比较（n＝24，）

表2 NMO患者颅内病灶与其对侧NAWM的1 H－MRS指标比较（n＝24，）

组别 NAA／Cr Cho／Cr mI／1.78±0.58 1.55±0.55 0.30±0.12对侧 NAWM 2.15±1.05 1.74±0.78 0.46±0.40 t Cr病灶1.024 0.643 1.267 P 0.32 0.52 0.23

3 讨论

A：脑横断面上T2－FLAIR高信号病灶；B：病灶的1 H－MRS谱线；C：同一横断面上病灶对侧T2－FLAIR NAWM；D：病灶对侧NAWM的1 H－MRS谱线图1 1例32岁女性MS患者的1 H－MRS表现：左侧脑室旁病灶（图1A中箭头所示），对应1 H－MRS示脑内病灶（图1C中箭头所示）NAA／Cr降低，Cho／Cr、mI／Cr升高（图B与D比较）。A：脑横断面上T2－FLAIR高信号病灶；B：病灶的1 H－MRS谱线；C：同一横断面上病灶对侧T2－FLAIR NAWM；D：病灶对侧NAWM的1 H－MRS谱线图2 1例41岁女性NMO患者的1 H－MRS表现：左侧脑室旁病灶（图2A中箭头所示），对应1 H－MRS示脑内病灶（图2C中箭头所示）NAA／Cr、Cho／Cr、mI／Cr减低（图B与D比较）

传统MRI技术，如T2加权序列、钆增强T 1加权序列及T2－FLAIR序列，对发现脑内病变敏感性高，能够提供病变的部位、大小、形态、是否急性期强化病灶等信息，对MS、NMO的诊断至关重要，同时也是监测疾病治疗效果的有效手段。然而，传统的MRI不能够解释疾病发生及发展过程。1H－MRS是目前唯一能无创性观察活体组织代谢及生化变化的技术，通常用两种或两种以上的代谢产物含量比来反映组织的代谢变化。脑组织细胞代谢过程中产生多种化合物，其中1H－MRS能够测得的脑中常见的化合物为NAA、Cho、mI、Cr。NAA在成熟脑组织仅存在于神经元胞体和轴突的活性线粒体中，是神经元完整性的标志，在神经元和轴突损伤时会明显下降［4－5］。Cho反映脑内细胞膜磷脂含量，其变化与髓鞘脱失有关［5］，在白质中其含量高于灰质；mI被认为仅存在于神经胶质细胞中，因此上述指标的变化反映脑组织中非神经元细胞损伤及修复情况［5］。Cr反映肌酸和磷酸肌酸的总和，一般不会随病理变化而变化，所以临床上通常用它作为参考值，对代谢信号强度进行标准化，即通常计算 NAA／Cr、Cho／Cr等比值。研究表明上述比值仅与年龄有关，而与脑内部位、性别无关［6］。为了减少误差和控制非处理因素，本研究中对MS及NMO患者病灶及病灶对侧NAWM进行1H－MRS对比分析，进而研究MS、NMO患者脑部病变代谢化合物改变情况，期望对进一步探讨MS及NMO的病理生理学机制有所帮助。

MS是一种中枢神经系统的慢性、持续性炎性脱髓鞘疾病，MS患者脑内具有典型的白质病灶［7］，病变常累及视神经、脑干、脊髓、小脑及脑室旁白质，亦可累及皮层及皮层下灰质［8］。MS患者常有脑萎缩及脑功能损害表现，包括认知障碍、疲劳等。MS的脑内病灶急性期病理改变为轴突损害、髓鞘脱失及胶质细胞增生，疾病恢复期时，脱髓鞘及胶质细胞增生仍存在。过去学者认为MS仅有脱髓鞘病变，神经元轴突相对完整。本研究中发现，MS患者脑内病灶的NAA／Cr较对侧下降，提示MS脑部病变有神经元轴突损害或缺失。MS患者急性期病灶有髓鞘溶解，髓鞘溶解对应Cho／Cr升高［5］；但本研究中Cho／Cr与对侧NAWM 差异无统计学意义，可能与本研究中急性活动病灶较少有关。综上所述，MS脑内病变有严重的神经元轴突损害，这可能是MS患者神经功能缺损的主要原因。

NMO是一种选择性累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性疾病［9］，患者脑内无异常或者仅有非特异性白质改变。NMO患者在第一次复发后，约60%头颅MRI检查可发现病灶［10］，大多数病灶（约80%）是非特异性的，并且无相关临床表现。有研究发现，给予NMO患者糖皮质激素或血浆置换后，一些NMO患者脊髓和颅内病灶有可逆性的改变，因此该研究者认为NMO的病理生理学变化为血管源性水肿伴急性炎性反应［11－13］。Jeantroux等［14］对25例 NMO患者进行DTI研究发现，NMO患者脑内病变局限在视放射及皮质脊髓束，而这些区域之外的纤维束则正常。本研究中，NMO患者脑内病灶NAA／Cr较对侧差异无统计学意义，提示NMO病灶无明显神经元轴突损害或髓鞘脱失。

1H－MRS由于技术要求高、图像采集时间长、费用高等因素，使其在临床工作中受到限制，所以本研究病例数不多，且目前国内外1H－MRS研究尚无标准化的采集及分析方法，所以尚不能得出统一的结论，有待于进一步深入研究。近年来MRI成像技术及数据分析技术的发展，有利于搜集更多病例资料，充分运用无创的1H－MRS技术对NMO、MS病理生理学机制等进行研究，以更好的支持临床诊疗工作。

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