中枢神经系统脱髓鞘疾病和其他类型中枢神经系统疾病差异指标的筛选

姜文灿,殷晓暄,李晓彤,单 凯

(1.首都医科大学附属北京天坛医院 实验诊断中心,北京100070;2.首都医科大学附属北京天坛医院 急诊科,北京100070)

中枢神经系统脱髓鞘疾病(Demyelinating Diseases of the Central Nervous System)是一种原因不明、治疗疗效差的神经系统疾病,包括多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMOSD)、格林巴利综合症(GBS)、中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病(IDDs)等[1-6]。不同类型的脱髓鞘疾病好发于不同的人群,神经系统病变可累及大脑、脑干、脊髓、视神经、椎体神经等,患者多以肢体麻木/无力、视觉障碍、膀胱功能障碍、腹泻、轻度截瘫或感觉障碍等作为首发症状,随着疾病的进展以上症状逐渐加重,最终可出现呼吸肌麻痹、截瘫或失明,严重威胁患者的生命健康[7-9]。目前大多数中枢神经系统脱髓鞘疾病的病因尚不明确,可能与遗传因素、人文地理因素、感染因素、自体免疫反应等有关,其临床症状与自身免疫性脑炎(AE)、病毒性脑炎(VE)、阿尔茨海默病(AD)等疾病有相似之处[10-12]。临床对于中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断主要通过患者症状、脑脊液检查、诱发电位测定和影像学CT/MRI检测等手段完成,目前临床缺乏特异性的诊断指标[13-14]。本研究对比了中枢神经系统脱髓鞘疾病和其他类型中枢神经系统疾病的临床特点和常规检验结果,旨在寻找两种疾病的差异指标,为两种疾病的鉴别诊断提供新的参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

根据MS、NMOSD、GBS、IDDs国际最新诊断指南[15-17],纳入2019年至2021年就诊于首都医科大学附属北京天坛医院、临床确诊为不同类型中枢神经系统脱髓鞘疾病的患者204例,作为脱髓鞘疾病组;根据AE、VE、AD国际最新诊断指南[18-20],纳入同时期临床确认为其他类型中枢神经系统疾病的患者46例,作为非脱髓鞘疾病组。回顾性收集患者的临床资料和临床检验结果,前者包括患者性别、年龄、高血压、糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病和感染情况;后者包括血常规、尿常规、生化检验、甲功八项、补体检测、自身抗体谱检测、感染病毒抗体检测、寡克隆区带电泳分析等。

1.2 仪器与试剂

使用迈瑞(BC-6900)全自动血液细胞分析仪及配套试剂检测血常规相关指标(Neu、Lym、plt、SD);使用迈瑞(EH2080C)全自动尿液分析仪检测尿常规相关指标(尿比重、尿Ph值);使用德国欧蒙的试剂采用间接免疫荧光法检测自身免疫抗体;使用贝克曼DXI800全自动免疫发光分析仪检测甲状腺功能指标(T3、T4、FT3、FT4、TSH、Tg抗体、TPO抗体、Tg);使用西门子IMMULITE1000全自动电化学发光分析仪及配套试剂检测细胞因子;使用日立LABOSPECT008全自动生化分析仪检测生化项目(CK、IBIL、DBIL、UA、Hcy、Alb);使用罗氏e602全自动免疫分析仪检测EB病毒抗体、单纯疱疹病毒抗体;使用法国Sebia HYDRASYS蛋白电泳仪进行寡克隆区带电泳检测。在开展检验项目检测时,每天按照实验室标准操作流程进行质量控制分析。

1.3 统计学分析

采用SPSS22.0和GraphPad Prism9.0统计学软件进行数据分析,符合正态分布的计数资料以均数±标准差的形式表示,不符合正态分布的计数资料以M(P25,P75)的形式表示,所有变量的差异均采用单变量分析。其中,分类变量采用χ2检验或Fisher精确检验;定量资料采用t检验或Mann-Whitney U检验。无相关检验结果的病例不参与相应项目的对比分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者性别、年龄分析

204例中枢神经系统脱髓鞘疾病组包括MS患者54例、NMOSD患者73例、GBS患者27例、IDDs患者50例,包括男性72例、女性132例,平均年龄37.5(28.25,50.75)岁;非脱髓鞘疾病组包括AE患者10例、VE患者16例、AD患者20例,其中男性25例、女性21例,发病年龄55(27.00,66.25)岁。对于年龄对比分析,结果如图1(A),脱髓鞘疾病组年龄低于非脱髓鞘疾病组(P=0.011);对于性别对比,结果如图1(B),脱髓鞘疾病组女性所占比例高于非脱髓鞘疾病组(P=0.0194)。

图1 中枢神经系统脱髓鞘疾病和非脱髓鞘疾病年龄性别对比

2.2 脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组伴随疾病对比分析

204例脱髓鞘疾病组患者中,伴发高血压、糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病和感染的例数分别为179例、187例、178例、198例和25例;46例非脱髓鞘疾病组患者中,伴发高血压、糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病和感染的例数分别为36例、38例、34例、38例和15例。二者对比结果如表1所示,脱髓鞘疾病组心血管疾病(P=0.038)、脑血管疾病(P=0.001)的发病率高于非脱髓鞘疾病组,感染(P=0.001)的发病率低于非脱髓鞘疾病组;高血压和糖尿病的发病率两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组伴发疾病对比[n(%)]

2.3 血常规、尿常规及凝血项目对比分析

对于脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组血常规、尿常规和凝血部分指标对比分析,结果如表2所示,Neu、Lym、Plt、SD、尿pH、尿比重和Fib在两组之间差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 血常规、尿常规及凝血项目对比

2.4 生化、补体检测项目对比分析

对于脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组生化和补体对比分析,结果如表3所示,脱髓鞘疾病组HCY和补体C4的含量低于非脱髓鞘疾病组(P=0.003,P=0.002),而尿酸、CK、CRP、IBIL、DBIL和ALB的含量在两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组生化和补体项目对比

2.5 甲功项目对比分析

对于脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组甲功八项对比分析,结果如表4所示,脱髓鞘疾病组FT4结果低于非脱髓鞘疾病组(P=0.03),T3、T4、FT3、TSH、TPOAb和Tg检测结果在两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组甲功项目对比

2.6 自身抗体谱对比分析

对于脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组自身抗体谱检测对比分析,结果如表5所示,脱髓鞘疾病组抗nRNP抗体阳性率高于非脱髓鞘疾病组(P=0.030)、组蛋白抗体阳性率低于非脱髓鞘疾病组(P=0.006),其余各项指标阳性率在两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组自身抗体谱对比[n(%)]

2.7 感染性抗体对比分析

对于脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组感染性抗体检测对比分析,结果如表6所示,各项指标阳性率在两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

2.8 寡克隆区带电泳对比分析

对于脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组寡克隆区带电泳分析结果对比分析,结果如表7所示,脱髓鞘疾病组脑脊液寡克隆阳性率高于非脱髓鞘疾病组(P=0.019),血寡克隆和脑脊液鞘内合成结果两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

表7 脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组寡克隆区带电泳对比[n(%)]

3 讨论

中枢神经系统脱髓鞘疾病是以中枢神经系统多灶性以及炎性脱髓鞘为主的一种疾病,其临床特征包括反复发作、多次缓解及复发[1-2]。MS是一种中枢神经系统(CNS)的慢性炎症性疾病,会导致大脑和脊髓白质出现大的局灶性病变,炎症导致少突胶质细胞损伤和脱髓鞘,破坏受影响区域神经元信号的传递[3]。NMOSD是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病,主要由免疫介导,常影响视神经和脊髓,同时可合并其它自身免疫性疾病。该疾病以视力损伤较重和受损脊髓预后较差为主要特点,主要发病人群为中青年,以女性居多[21-22]。GBS是一种急性免疫性周围神经病,以进行性、对称性肢体无力为主要特征,常可导致急性弛缓性瘫痪,可表现为多种神经功能障碍,重症患者可出现呼吸衰竭和心律失常甚至危及生命[17]。常见的中枢神经系统非脱髓鞘性疾病包括AE、VE、AD等。AE是一组由自身免疫机制介导的脑炎,通常的临床表现为急性或亚急性起病的快速进展性脑炎,包括记忆力下降、精神障碍、癫痫发作等症状[18]。VE是脑炎的最常见原因,可导致高发病率、永久性神经系统后遗症以及根据病毒不同的高死亡率,常出现神经功能障碍的症状或体征[23]。AD是一种复杂的疾病,与其发病相关的因素包括基因突变、遗传、人体衰老等,表现为记忆困难、语言和其他认知功能障碍、行为改变和日常生活活动障碍[20]。

中枢神经系统脱髓鞘疾病和非脱髓鞘疾病在临床表现上具有一定的相似性,除临床症状外,现有可用的鉴别手段主要包括脑脊液检查和影像学分析,难以满足临床诊疗需求。因此,本研究对两种疾病开展了临床特点、实验室检测指标的对比分析。

对于性别和年龄对比,本研究为了凸显两种疾病的发病特点,并未按照年龄和性别进行病例匹配,研究结果显示,相比于非脱髓鞘疾病,脱髓鞘疾病更容易发生于青年女性,与传统的研究报道相符[24-25]。对于伴随基础疾病比较分析,脱髓鞘疾病组心脑血管疾病的发生率高于非脱髓鞘疾病组,究其原因,主要是由于不同类型的脱髓鞘疾病均有报道与血脂代谢异常相关,而血脂的异常代谢,更容易导致心脑血管疾病的发生和发展[26]。

检验结果对比分析发现,HCY、CK、补体C4、FT4、抗nRNP抗体、组蛋白抗体、脑脊液寡克隆电泳[CSF(OB)]阳性率在脱髓鞘疾病组和非脱髓鞘疾病组的差异有统计学意义。本研究显示中枢神经系统脱髓鞘疾病抗nRNP抗体阳性率高于非脱髓鞘疾病组(P=0.030),这与脱髓鞘疾病是一种自身免疫性疾病相符[27]。对于FT4结果分析,两组差异有统计学意义,提示脱髓鞘疾病的发生可能伴发甲状腺功能异常,这与传统报道相符,具体机制需要开展进一步研究[28-30]。脱髓鞘疾病组脑脊液寡克隆电泳阳性率高于非脱髓鞘疾病组,说明脱髓鞘疾病组脑脊液内会出现更多的病理性蛋白,但两组鞘内合成阳性率差异无统计学意义,说明病理性蛋白的来源包括鞘内合成和血清渗入两种途径[24]。

综上所述,本研究通过对比中枢神经系统脱髓鞘疾病和非脱髓鞘疾病的临床特征、检验结果,发现年龄、性别、心脑血管疾病发生率、感染情况、HCY、CK、补体C4、FT4、CSF(OB)可以用于中枢神经系统脱髓鞘疾病和非脱髓鞘疾病的辅助诊断。