小剂量盐酸普萘洛尔联合平阳霉素治疗婴幼儿血管瘤的疗效观察

王忠强, 王亚飞, 周家双



论 著

小剂量盐酸普萘洛尔联合平阳霉素治疗婴幼儿血管瘤的疗效观察

王忠强, 王亚飞, 周家双

目的 观察小剂量盐酸普萘洛尔口服联合平阳霉素局部注射治疗婴幼儿血管瘤临床疗效，对比单纯口服盐酸普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效差别。方法 选取自2012年1月至2013年12月治疗的婴幼儿血管瘤患儿160例，随机分为实验组(n=80)和对照组(n=80)，实验组在予以盐酸普萘洛尔1 mg/d口服的同时，每月1次局部注射平阳霉素治疗；对照组单纯予以盐酸普萘洛尔1 mg/d口服治疗。两组患儿均每月来院复诊，观察两组患儿血管瘤颜色、大小、质地、表皮温度及超声下血流信号变化，评价临床效果。结果 盐酸普萘洛尔联合平阳霉素注射治疗效果优于单纯口服药物治疗，血管瘤吸收快，治疗时间短，在相同的时间内临床治愈率高，组间差异具有统计学意义。结论 盐酸普萘洛尔口服联合平阳霉素注射治疗婴幼儿血管瘤，可有效控制瘤体增长，促进血管瘤短期萎缩吸收，控制病情反复进展，减少治疗周期，联合用药效果明显优于单纯口服药物治疗。

婴幼儿血管瘤； 盐酸普萘洛尔； 平阳霉素； 联合用药

婴幼儿血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，发病率及就诊率在北京儿童医院的统计数据中为最常见的儿童血管性疾病[1]。国内外文献中关于血管瘤治疗的报道较多[2-5]。自2012年1月至2013年12月，我们应用盐酸普萘洛尔联合平阳霉素治疗婴幼儿血管瘤，与单独口服盐酸普萘洛尔进行对比观察，比较血管瘤吸收消退时间及速度之间临床疗效的差别。

1 临床资料

本组患儿共160例，均选取直径3 cm以上瘤体，随机分为实验组80例，对照组80例，其中年龄6个月以内(n1=40 n2=40)、6～12个月(n1=30n2=30)和12个月以上(n1=20n2=10)，患儿在两组所占比例基本相同。入院前未行任何治疗。所有病例均由病史、临床表现及彩色超声等辅助检查，确诊为婴幼儿血管瘤，同时排除先天性心脏病、支气管哮喘、小儿肺炎等心血管系统及呼吸系统疾病及其他严重疾病。均获患儿家属知情同意。两组病例均每月复查一次，记录患儿瘤体各种变化(大小、颜色、温度、硬度等)，同时检测心电图、肝肾功能、血糖、甲状腺功能和心肌酶谱等。

2 方法

实验组采取盐酸普萘洛尔口服联合平阳霉素局部注射的方法，对照组单纯应用盐酸普萘洛尔口服治疗，两组患儿口服药物的方法和剂量一致。

2.1 服药方法 将盐酸普萘洛尔片研末溶于5%葡萄糖溶液中，所有患儿按1 mg/kg.d于晨起第1餐后口服；在院期间详细检查并记录瘤体颜色、大小、硬度、表面温度变化及在彩超下瘤体内血流信号变化情况，同时监测患儿生命体征及心电图、血糖、甲状腺激素等变化。住院1周无明显异常症状及特殊不适者，带药出院，继续服用1个月后复诊，以判断疗效，并根据患儿体质量的变化调整药物剂量。

2.2 注射方法 将平阳霉素8 mg,溶入混有0.9%生理盐水5 ml+2%利多卡因2 ml+地塞米松5 mg，配成1：1的溶液中。观察组所有血管瘤均采用多点注射的治疗方式，彩超确定瘤体的深度及范围后，沿血管瘤周围正常皮肤进针，穿刺进入瘤体内部，将药液均匀地注入瘤体内，一般选择多点进针，直至整个瘤体表面颜色发白或微肿胀后停止注射，每次注射药液总量约0.5 mg/cm2。第2个月复诊时仍按如上方法治疗，平均注射4～6次(总剂量不超过30 mg)，直至整个瘤体萎缩，颜色变暗或发白，超声下无明显异常血流信号后，注射治疗停止。

2.3 不良反应及处理 口服普萘洛尔常见的不良反应主要表现为心率减慢及一过性腹泻，心率减慢在服药30 min后均可出现，减慢约10次左右，无明显低血糖、支气管哮喘、心力衰竭等表现，均可继续服用。15%～20%患儿服药后出现一过性腹泻，对症予以止泻及助消化药物，3～4 d后缓解。选择药物于第一餐后口服，以减少消化道不良反应及小儿低血糖发生。

因局部注射平阳霉素引起皮疹2例，于注射3、4次时发生，均位于瘤体周围，对症予以抗过敏药物地塞米松行瘤体局部注射后，皮疹快速消退，未引起其他严重过敏反应。局部坏死性溃疡3例，考虑因药物注射过于集中，引起血管瘤组织无菌性坏死所致，经对症予以清创换药处理，随着瘤体组织萎缩吸收，溃疡逐渐愈合。治疗过程中选取小剂量、分次、多部位的治疗方法，减少因单次药物剂量过大引起的局部溃疡坏死甚至过敏性休克等严重不良反应。治疗期间依据彩超定位，确定治疗点，可使药物更加均匀分布于瘤体内，促进整个瘤体平稳萎缩吸收，既提高了治疗效果，又减少了不良反应的发生，同时可促进皮肤浅表血管瘤平整吸收，使局部皮肤更加美观。

2.4 疗效评价 依据《口腔颌面部血管瘤及脉管畸形的诊断和治疗指南》疗效标准[6]，将治疗效果分为4级：Ⅰ级为无效:病变无缩小，保持不变或继续增大；Ⅱ级为好转:病变明显缩小，但不足2/3，需继续治疗；Ⅲ级为显效:病变缩小>80%，无功能障碍，皮肤、黏膜颜色接近正常；Ⅳ级为治愈：病变完全消失，无功能障碍，表面色泽正常，随访无复发。

3 结果

实验组：80例患儿服药24 h后即可见到效果，血管瘤整体出现萎缩、变暗、发白的改变，结合多点注射平阳霉素治疗后，明显萎缩变硬；出院后继续口服盐酸普萘洛尔治疗1个月，复诊时再次予以平阳霉素局部注射治疗，血管瘤呈持续萎缩吸收趋势，无继续增长(图1)。对照组：单纯行盐酸普萘洛尔口服治疗，在6个月以内处于快速生长期的血管瘤，服药24 h后可观察到血管瘤颜色及肿胀程度的改变，用药后效果相对明显(图2)；但对于快速增长期之后才开始口服药物治疗的患儿时疗效逐渐减弱，经历了快速增长后，血管瘤的大小、深度都有了明显进展，致使口服药物促进肿块萎缩吸收的时间延长，速度减慢；对于12个月以上的患儿，血管瘤逐渐进入漫长的萎缩吸收期，应用口服药物后大部分临床改变并不明显，针对部分瘤体较大或生长期比较长的患儿，仍可起到控制增长、促进消退的作用。血管瘤萎缩吸收速度，实验组优于对照组，且病程持续时间短(表1～3)。联合治疗在不同年龄段的效果皆优于单纯口服药物治疗，卡方检验差异有统计学意义(P<0.05)。

4 讨论

近年来，盐酸普萘洛尔作为治疗婴幼儿血管瘤的新药，经国内外多家医疗机构临床应用后，获得了广泛的认可，大大提高了婴幼儿血管瘤治疗的临床疗效，降低了以往单纯应用激光或者激素等方法治疗血管瘤的不良反应。盐酸普萘洛尔治疗血管瘤的作用机制尚不明确，结合国外研究发现血管瘤的增长与碱性成纤维细胞(bFGF)及血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达增加有关[7-8]，作用机制可能为通过抑制bFGF及VEGF表达而起到控制血管增殖及促进瘤体萎缩消退的作用；国内有报道称盐酸普萘洛尔即使在较低浓度下，也能抑制血管瘤干细胞 VEGF mRNA和蛋白质的表达，同时对血管瘤干细胞(HemSC )表达的bFGF也有抑制作用，从而起到控制血管瘤增长的目的[9-10]。所以对处于快速增长期的婴幼儿血管瘤，效果最为理想[11]。随患儿年龄增长，经历了快速增长期之后，血管瘤大小及异常血管的数量都有所进展，同时纤维性和脂肪性组织的增生会使整个瘤体的吸收难度增大，盐酸普萘洛尔的作用也随之逐渐减弱；进入了消退期的血管瘤，虽然不再具备快速增长的趋势，但整个消退过程非常漫长，应用盐酸普萘洛尔后，对增生的组织无有效作用，难于取得理想效果，对比处于增长期过程中的血管瘤，作用相差甚远，长期服药后相关的不良反应也会逐渐增加。

图1 盐酸普萘洛尔口服联合平阳霉素局部注射治疗血管瘤前后对比 a. 患儿女1个月，治疗前 b. 治疗后6个月 图2 单纯口服盐酸普萘洛尔治疗左上臂血管瘤前后对比 a. 患儿男3个月，治疗前 b. 治疗后6个月

Fig 1 Comparison between the preview and the postview of 1 month female infant with hemangioma treated with drug combination of Propranolol Hydrochloride and Bleomycin A5. a. preview. b. postviwe at 6 months. Fig 2 Comparison between the preview and the postview of 3 month male infant with hemangioma in the left upper arm treated with only Propranolol Hydrochloride. a. preview b. postviwe at 6 months.

表1 0～6个月年龄段临床疗效对比

Tab 1 Comparison of the curative effects among the infants aged 0～6 months n(%)

表2 7～12个月年龄段临床疗效对比

Tab 2 Comparison of the curative effects among the infants aged from 7 to 12 months n(%)

表3 13～18个月年龄段临床疗效对比

Tab 3 Comparison of the curative effects among the infants aged from 13 to 18 months n(%)

平阳霉素可应用于血管瘤的各个阶段，在瘤体生长的早期可有效作用于未增殖增粗的异常血管，在血管瘤消退期破坏异常的血管同时，血管外组织间隙注射，可促进增生组织的吸收。联合用药时两种药物的协同作用，可促使血管瘤更快更早地萎缩吸收，极大的缩短消退时间，效果优于单纯口服药物治疗，特别是在血管瘤早期，效果明显优于快速生长期之后的血管瘤。进入了消退期后，盐酸普萘洛尔的作用愈发减弱，在这个阶段平阳霉素起到主要治疗作用，而盐酸普萘洛尔需根据治疗过程中血管瘤的大小、色泽等变化情况选择性应用。

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Effect of Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 on treating patients with infantile hemangioma

WANGZhong-qiang,WANGYa-fei,ZHOUJia-shuang.

(DepartmentofInfantileHemangiomas,BeijingFengtaiChangfengHospital,Beijing100039,China)

Objective To investigate the clinical effect of small-dose Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 for the treatment of patients with infantile hemangioma, and compare the effects between combined administration and only oral Propranolol Hydrochloride. Methods From Jan. 2012 to Dec. 2013, 160 patients with infantile hemangioma in our hospital were randomly divided into two groups: the experience group (n=80), which

oral administration of Propranolol hydrochloride (1 mg/d) and local injection of Bleomycin A5 per month; the control group (n=80), which only received oral administration of Propranolol hydrochloride (1 mg/d). Return visit was performed monthly to determine the color, size, texture, epidermic temperature and changes of blood flow signal of hemangioma under ultrasound. Results Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 was superior to oral administration in treating hemangioma with these advantages, like swift absorption of hemangioma, short treatment time and high response rates (P<0.05). Conclusion Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 is superior to single Propranolol hydrochloride in treatment infantile hemangioma through contributing to the short-term absorption and effective controlling of tumor size and reducing the treatment time.

Infantile hemangioma; Propranolol Hydrochloride; Bleomycin A5; Drug combination

100039 北京，北京丰台长峰医院 婴幼儿血管瘤科 第一作者：王忠强(1984-)，男，辽宁人，住院医师.

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.12.013

R732.2

A

1673-7040(2015)12-0739-04

2015-08-25)