卵巢早衰的治疗现状及进展

徐晖

[摘要] 卵巢早衰（POF）对妇女内分泌功能与生育能力具有严重影响，近年来其发病率呈逐年上升的趋势。如何有效改善卵巢功能、恢复生育力是治疗的关键，目前西医治疗方法主要包括激素替代治疗、赠卵移植、低温保卵技术、卵巢移植、免疫疗法、心理治疗等，在该病方面取得一定成绩，但尚未达到满意效果。近年来，干细胞与基因治疗在动物试验中取得一定进展，本文就卵巢早衰的治疗现状与研究进展进行综述。

[关键词] 卵巢早衰；治疗现状；进展

[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）21-0157-04

[Abstract] Premature ovarian failure（POF） has a severe impact on women's endocrine function and fertility and its morbidity is increasing year by year. How to effectively improve the ovarian function and restore fertility is the key to treatment. Now， western medicine treatment mainly includes hormone replacement therapy， oocyte donation transplant， egg cryopreservation technology， ovarian transplantation， immunotherapy and psychological treatment， which have obtained certain achievements in this disease， but have not reached satisfactory effects. In recent years， stem cells and gene therapy have made some progress in animal tests. Now this paper summarizes the current status and research progress of premature ovarian failure treatment.

[Key words] Premature ovarian failure； Current status of treatment； Progress

卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）是指40岁以下妇女因卵巢功能衰竭出现闭经、雌激素分泌下降、促性腺激素水平增高的一种由多种病因引起的疾病[1]。近年来POF发生率呈逐年上升的趋势。POF在一般普通妇女中的发病率约为1%，原发性闭经妇女中高达10%～28%，继发性闭经妇女中高达4%～18%[2]。目前POF病因及发病机制尚未完全阐明，文献报道可能与染色体异常、基因突变、内分泌代谢异常、病毒感染、自身免疫、先天性酶缺乏、医源性放化疗损伤及其他生活环境等因素有关[3]。POF不但导致年轻女性闭经、继发性不孕、低雌激素等临床症状，且对神经系统、心脑血管、内分泌、骨骼等全身多器官构成影响，严重影响患者的身心健康[4]。

卵巢功能早衰的治疗一直是困扰生殖医学的难点，目前西医治疗方法主要包括激素替代治疗、赠卵移植、低温保卵技术、卵巢移植、免疫疗法等，在治疗该病方面也取得一定效果，同时心理治疗也在一定范围内应用。近年来国内外干细胞与基因治疗在治疗卵巢衰竭的动物试验中取得一定进展，本文就卵巢早衰的治疗现状及研究进展做如下综述。

1 卵巢早衰治疗现状

1.1 激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）

POF患者由于长期低雌激素状态影响，易引起子宫内膜萎缩、骨质疏松等，多项研究证实应用HRT治疗可促使子宫内膜恢复正常增殖，而有助于妊娠[5]，目前HRT是国内外治疗POF的经典方法。郭叶青等[6]报道该疗法一方面可改善POF青年患者第二性征发育，同时减轻POF患者因雌激素缺乏导致的绝经症状；另一方面，该疗法可减少POF患者远期并发症，如心脑血管疾病、骨质疏松等发生。目前HRT疗法主要包括单用雌激素治疗与雌孕激素序贯治疗两种方法。Davies等[7]研究发现经皮雌激素给药可确保POF患者循环中雌二醇水平接近生理需求。单用雌激素能够促进子宫内膜正常增殖，有助于妊娠。冯慧娴等[8]应用激素基础治疗45例POF患者，均月经来潮，妊娠率达65.2%。对年轻无生育要求、期望正常月经的患者，应用雌孕激素序贯疗法可有效建立人工月经周期。万玉芳等[9]应用序贯疗法治疗39例POF患者，结果发现13例闭经1年以内的患者中，6例治愈；18例闭经1～5年的患者，3例治愈；8例闭经5年以上患者，治疗后症状改善明显。国外Langrish等[10]通过对34例POF患者随机对照研究，发现经皮给予雌激素联合阴道内用黄体酮治疗的患者与标准HRT治疗对比，发现两种用药方法对FSH、LH的抑制效果及症状改善程度相似，但联合用药对心血管的影响相对较小。

1.2赠卵移植

Bidet等[11]报道1984年Lutycn 等首次通过HRT与卵子赠送治疗POF患者，成功受孕，为POF患者实现生育提供新的可能。近年来国内外诸多学者对赠卵试管婴儿进行大量研究。近年研究显示赠卵移植是POF患者获得妊娠的最有效方法。王玎[12]报道POF患者赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）成功率可获得非POF患者赠卵IVF-ET等同的妊娠成功率。Naredi等[13]研究显示在POF患者进行IVF-ET前，给予激素替代疗法，有助于改善子宫内膜增殖，增加子宫内膜的厚度，改善子宫内环境，对提高受孕率有积极的影响。但赠卵移植妊娠并发症发生率较高，且存在伦理问题，应用还相当有限。

1.3低温保卵技术

低温保卵技术是近年来应用于保存POF患者生育能力的重要方法，通常应用于可预见性卵巢早衰的患者，如化疗、放疗及遗传性POF患者[14]，针对该类人群，在卵巢功能正常时先低温保存卵细胞、胚胎或者卵巢组织，当患者身体条件适合时再进行解冻或复温，给予体外受精或体内移植治疗[15]。其中卵细胞复苏后进行受精形成胚胎，再进行移植的成功案例在国内外均有报道。国外Knopman等[14]首次报道通过对一位41岁继发性不孕患者，用其38岁时冻存的卵细胞进行体外受精胚胎移植后，成功妊娠并产下足月新生儿。但低温保存卵子易形成冰晶，减数分裂期纺锤体脆性增大，而导致成功率不高。目前北美生殖医学委员会认为胚胎冻存是最有效的生育能力保留方法[14]，国内王燕蓉[15]报道对年轻癌症幸存者应用胚胎冻存，适时进行移植，可满足该类人群的生育愿望。卵巢冻存技术卵巢移植的前提，因卵巢中原始卵泡较多，不受伦理道德约束的限制，是极具有前景的POF治疗方法[19]，但大部分患者并非自体移植且短时间内进行，长时间卵巢组织冻存，其存活能力易受众多因素的影响，如冷冻保存过程、抗氧化损伤等，亟待研究解决。

1.4 卵巢移植

近年来随着卵巢组织冻存技术、显微外科、移植手术以及免疫抑制剂的发展，卵巢移植已经开始应用于POF的治疗。卵巢移植术根据供体与受体的关系分为自体、异体移植及异种移植。Schmidt等[16]通过对POF患者进行自体卵巢皮质移植，妊娠成功，并诞下足月儿，但由于POF患者自身多存在卵巢功能不全，移植效果欠佳，同时目前尚无移植解冻卵巢组织或整个解冻卵巢、达到成功妊娠的报道。另外癌症患者进行自体移植有一定癌症复发风险，而临床应用非常局限。近年来，国内外卵巢移植仍以同种异体移植为主，研究证实胎儿期卵巢包括胚胎卵巢，均具有正常卵巢相当的功能，且胚胎卵巢具有表面相容抗原少、免疫原性低以及分化能力强的优点[17-19]，Practice等[20]报道将孕24周流产女性胎儿卵巢经处理后植入POF患者的双侧卵巢中，术后规范服用免疫抑制剂控制排斥反应，2年后患者卵巢功能基本恢复正常，但胚胎卵巢中是否隐藏不能检测出的基因异常及其移植后出生的后代要面临的社会伦理、心理健康问题，还需要进一步研究和解决。另外Silber等[21]研究报道，同卵双胎姐妹间进行新鲜卵巢组织移植及带血管蒂的全卵巢移植，均获得成功，但存在明显的排斥反应。近年来异种移植研究较多，证实异种移植存在超免疫排斥反应显著，且受伦理与动物源性传染病影响，其仍处于试验阶段。

1.5免疫疗法

国内张辉等[22]研究报道多种自身免疫性抗体与POF具有相关性，如抗核抗体（ANA）、抗卵巢组织抗体（AOAb）及抗双链DNA抗体（ds2DNA），因此针对相关抗体的免疫治疗对POF患者具有一定重要性。 施晓波等[23]研究报道糖皮质激素与雄激素有助于改善卵巢早衰小鼠模型的自身免疫病情，分析其作用机制可能与糖皮质激素可减少T淋巴细胞，尤其是CD4+T淋巴细胞的数目，而有助于抑制免疫球蛋白水平，降低POF患者相关抗体水平，但应用糖皮质激素不良反应较多，其远期疗效还需进一步观察；雄激素则可通过调节下丘脑-垂体-性腺轴，抑制自身免疫系统作用的发挥，患者依从性较好，且其不良反应较糖皮质激素少，故其对治疗自身免疫性导致的卵巢早衰具有显著效果[24]，但糖皮质激素与雄激素的最佳用药时间与持续时间尚无统一标准，仍需进一步研究。

1.6心理治疗

国内刘义环[25]及国外Schmidt等[26]报道心理因素与POF导致的不孕症有着密切的相关性，一方面，POF患者一经诊断，容易导致不同程度负性心理反应的出现，如焦虑、抑郁、失眠等，且对性生活的满意度有一定影响，另一方面，负性心理也对POF患者的生育能力及治疗效果具有影响。国外Ventura等[27]调查发现POF患者的精神状态与卵巢功能状态具有正相关性。给予患者积极的心理支持干预，增强医患交流，指导患者正确认识POF与不孕症，使其处于被关心、被尊重、被理解的地位，助其保持积极乐观的生活态度，树立其战胜病魔的信心，对改善POF患者焦虑、抑郁心理状态、提高生活质量有明显帮助。

2治疗进展

2.1干细胞治疗

近年来，国内外对干细胞移植治疗机体多种疾病方面的研究日趋热化，在应用干细胞治疗POF、恢复卵巢功能与生育力方面的动物试验中取得满意效果，为POF患者的治疗带来希望[28]。干细胞按发育阶段分为胚胎干细胞与成体干细胞两大类，目前应用胚胎干细胞治疗疾病，具有伦理争议而受到限制，通常只能在动物实验中进行。成体干细胞则来源广泛，目前在人体心脏、胰腺、肝脏、神经、皮肤、牙齿、头发、骨髓、卵巢等器官与组织中发现干细胞，卵巢干细胞的发现尤其是生殖干细胞的发现对延缓卵巢衰老及治疗POF 提供了良好前景[29]。

2004年国外Johnson等[30]在幼鼠与成年小鼠的卵巢内分离出具有自我更新能力与产生成熟卵母细胞能力的生殖干细胞。2009年Zou等[31]亦在幼年小鼠与成年小鼠的卵巢中分离出雌性生殖干细胞，并发现分离出的干细胞可在体外稳定生存数月，将分离出的干细胞移植入不孕的小鼠卵巢中，在化疗药物的诱导下可分化成卵母细胞，并能发育成熟，与雄性交配后，正常妊娠并分娩出后代。2012年White等[32]学者在健康育龄妇女的卵巢皮质中分离出卵巢生殖干细胞，在体外进行培养，用绿色荧光蛋白标记后移植到具有免疫缺陷的小鼠卵巢中，可经自发减数分裂发育成早期卵泡阶段，移植7～14 d后发育成卵母细胞。但是同年Zhang等[33]研究却得出与Johnson、White等相反的实验结果，发现小鼠生殖干细胞有丝分裂并不活跃，未发现卵母细胞有更新的现象。因此，需更多的实验研究探讨生殖干细胞分离方法及其移植后的效果。

2.2基因治疗

基因治疗是指将外源性基因片段以特定的方式引入靶组织或细胞中，通过纠正或补偿组织内缺陷基因，抑制异常表达基因，达到治疗相关疾病目的的一种近年来兴起的新型生物医学技术[34]。付霞霏等[24]报道FSHR基因具有调节卵泡发育成熟、改善卵巢功能的作用，国外Ghadami等[35]学者将构建的携带有FSHR基因的腺病毒载体注射至POF小鼠的双侧卵巢内，发现小鼠正常动情周期恢复，同期外周血中雌二醇（E2）水平上升2～3倍，促卵泡激素（FSH）下降约50%，总卵泡数显著增加，且在卵巢内检测到FSHRmRNA，提示FSHR基因可促进卵泡发育，恢复雌性POF小鼠雌激素分泌，对POF具有治疗作用。但是目前尚未发现所有POF患者具有的共同突变基因，且基因导入尚缺乏靶向性，通过病毒载体植入卵巢具有一定安全隐患，可能会引发免疫反应等不良反应[36]。

3 总结

目前POF的病因与发病机制尚未完全阐明，其诱发因素较多，其治疗仍是妇产科的难点。目前治疗方法具有多样性，主要包括激素替代治疗、赠卵移植、低温保卵技术、卵巢移植、免疫疗法、心理治疗，致力于改善卵巢功能，实现有效妊娠，但疗效均不确切，且部分治疗方法受伦理影响较大。近年来随着干细胞治疗技术在动物实验中日趋成熟，干细胞培养与治疗技术联合辅助生殖，将有助于改善患者卵巢功能，提高其妊娠率。同时随着对POF基因研究的不断深入，有希望通过将正常基因导入POF患者卵巢靶细胞中，在根本上解决POF的治疗问题。

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（收稿日期：2015-04-20）