卵巢早衰诊治进展

段飞燕+李芹+柳露+翟敏

[摘要]卵巢早衰是妇科内分泌的常见病，导致40岁以前的妇女出现闭经、不孕、潮热多汗、性欲低下为主要特征的围绝经期症状。卵巢早衰严重影响了患者的身体健康和生活质量。所以POF需早发现、早诊断，早预测。目前主要治疗方法是激素替代疗法缓解绝经症状以及辅助生殖技术解决生殖问题，基因治疗、干细胞治疗、卵巢移植技术给患者带来希望。面对POF患者应采取积极的医疗行为-心理指导一社会生活综合治疗，提供科学的预防措施，并对其进行按期随访和关爱。

[关键词]卵巢早衰；原发性卵巢功能不全；诊断；治疗

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是妇科内分泌的常见病，是在40岁之前由各种不同因素引起的卵巢功能衰退和闭经现象。正常妇女在45～55岁左右卵巢功能才会开始出现衰退，51岁为正常妇女的平均绝经年龄，若是在40岁之前就开始出现卵巢功能衰退的迹象，出现月经紊乱（≥4～6个月）或闭经（≥4～6个月），在医学上被称为卵巢功能早衰。以雌激素缺乏、促性腺激素水平升高为表现，可伴有如骨质疏松、面部潮红、潮热多汗、性欲低下等程度不同的绝经症状以及不孕症。他可以发生在青春期前、青春期或生育年龄期间。有研究显示年龄在20岁以内的女性POF发病率为0.1%，30岁以内的发病率为1‰，40岁以内女性人群的发病率为1%。此外种族的差别也导致卵巢早衰人群的发病率而有所不同，比如日本人卵巢早衰的发病率低至0.1%，非裔美国人的发病率高达1.4%，而中国人的卵巢早衰发病率则是0.5%。由此可见，POF在临床上并不少见。最初认为POF是不可逆的，在早期的研究中提出当血清中FSH>40IU/L就意味始基卵泡缺失从而导致了永久性不孕。这种说法在近几年报道中受到挑战。5～10%的患者在确诊后有间断的月经恢复甚至发生自然妊娠。所以原发性卵巢功能不全（primaryovarian insufficiency，POI）这个名词被美国国家卫生组织与美国生殖医学学会在这几年里广泛提倡使用。POI这个名词首先由Albright F在1942年提出。原发性卵巢功能不全最主要的体现是卵巢功能的不同的4个阶段：（1）隐匿型（occult prmiaryovarian insufficiency），表现是原因不明的不孕症，基础促性腺激素是处于正常水平的，但出现低反应表现的则是超促排卵；（2）生物化型（biochemicalprmiary ovarian insuffic-iency），表现是不孕症，促性腺激素水平表现为明显增高，同样出现低反应的也是超促排卵；（3）显性型（overt prmiary ovarianinsufficiency），表现是月经失调，促性腺激素处于明显增高水平，亦即POF症状；（4）卵巢早衰阶段，为最终阶段，是原始卵泡池处于耗竭状态，而且此耗竭状态是不可逆的，出现闭经、绝对不孕症以及绝经期的FSH升高。研究表明患者的病情可能贯穿于这4个并不绝对的阶段中。目前没有明确的方法能够证明原始卵泡在卵巢中的耗竭状态，而且早发现、早诊断POI对降低POF发病率是否有价值也尚未得到证实。

1POF的病因

POF这一综合症是由多种病因形成的，在将近90%的病例中病因尚不明确，近年来卵巢早衰病因及发病机制成为研究热点，不论何种病因均以引起减少卵巢内卵泡池的储备或引起卵泡功能失调从而导致POF。

1.1遗传因素

研究表明约有20%～30%的POF患者具有家族病史，进一步表明遗传因素（染色体和基因异常）可能与POF的发生有关。通过调查卵巢早衰患者的系谱，可以提示POF主要的遗传病因可能是x染色体缺陷。有报道大多数特纳氏综合症在腹腔镜可视下可见到卵巢表面纤维化。大约50%青春期POI患者及13%年轻女性（30岁左右）POI患者均有染色体异常。此外，x染色体部分缺失也会导致卵巢功能衰退，其中xq21～q28区域非常关键，这部分区域的一些基因被认为是导致卵巢功能衰退的关键基因。三染色体综合症，即47XXX是由于母亲产生配子过程减数分裂异常有关，这方面的报道很多，但是目前还没有报道与POF产生有关的流行病学，只有部分报道47XXX卵巢功能衰退的发病率是唐氏综合症发病率的2倍。呈细丝样的在xq27～xq28带之间的染色体称为脆性x染色体，与其相连的末端为随体样结构。由于细丝样部位容易发生断裂即称为fra（x），是最常见的遗传性智力低下症的病因。大约20%脆性x综合症的女性发生卵巢功能衰退，大约3.7%POF患者出现脆性x染色体突变，如果家族中出现POF患者，则其脆性x染色体的突变发生率大约15%。近年来研究表明卵巢早衰还与基因突变相关。研究证明FMRl前突变与POF有密切关系，约有23%前突变型FraX携带者会出现POF，但大多数无临床症状。近年对基因的相关研究为POF的基因治疗提供了相当的依据，但是基因治疗及相关基因筛查对POF的预测是否有价值仍处于动物实验研究阶段。

1.2自身免疫性疾病

1996年valloton首次在POF患者体内找到了抗卵泡抗体，之后人们开始注意到卵泡所受到的免疫因素的影响，近年来，愈多资料表明起着至关重要作用的是细胞免疫。有学者选取了49例POF与不孕症患者进行相关研究，并检测了这些患者的自身免疫反应性指标，血清中存在抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗心磷脂抗体的阳性率分别为30.6%、36.7%、40.8%。与POF相关的自身免疫性疾病有甲状腺炎、甲状旁腺功能减退、肾上腺功能减退、I型糖尿病、干眼综合症、重症肌无力、风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、先天性胸腺发育不全等。目前还没有标准测试手段证明卵巢自身抗体的存在，尚不明确POF是否与卵巢自身抗体有关。

1.3代谢相关性疾病

半乳糖血症（galactosemia）是相关酶的缺乏导致半乳糖代谢障碍，血半乳糖增高的中毒性临床代谢综合征。尽管半乳糖血症患者严格饮食治疗，但70%～80%患者引发POF，可能的发病机制有：（1）堆积在体内的半乳糖直接使卵母细胞受到损害；（2）卵巢实质会被半乳糖的代谢产物所损害；（3）卵母细胞会因为含半乳糖的促性腺激素分子的生物活性的变化而过早耗竭。

1.4医源性因素

还有不可忽视的重要的医源性因素导致医源性卵巢早衰的发生。卵巢功能可由盆腔手术（多次人工流产、子宫肿瘤手术及卵巢肿瘤剥除术）对性腺及卵巢血供造成影响从而诱发卵巢局部组织炎症反应以至造成损伤。子宫动脉栓塞、恶性肿瘤术后的放化疗都有可能导致POF。何志芳等研究证实全子宫加双侧输卵管切除术较单纯子宫切除术，对卵巢血液供应损伤较大，加剧卵巢功能的衰退，更年期症状随着时间延长而发生率越高。手术医生寻找何种术式来最大程度的保护卵巢功能，延缓术后卵巢功能衰竭的进展，也是值得关注的问题。

此外，还有感染因素、环境因素、心理因素以及不良生活习惯因素等。感染因素包括如疟疾、水痘、巨细胞病毒、结核等疾病的病原体侵入卵巢，从而导致卵巢炎症并且发生纤维化，最终引起卵巢早衰。卵巢功能会因为环境因素（如因工作、疾病或者意外事故）而接受大剂量或长时期的放射线照射造成破坏，导致POF；如使用大量杀虫剂以及镉、砷、汞等重金属均可损伤卵巢组织。心理因素如强烈的精神刺激，比如长期悲伤、愤怒、恐惧、焦虑、忧郁等负性情绪，不仅会导致下丘脑一垂体一卵巢轴功能失调，还能直接影响卵巢功能，进而导致卵巢早衰。不良生活习惯因素如吸烟、饮酒、失眠、长期服用避孕药都是引起卵巢早衰的危险因素。大量的流行病学调查资料显示吸烟女性绝经年龄较非吸烟女性提前1～2年。尽管目前有大量的POF病因学研究，POF的具体病因仍未明确，未达到一致。

2POF的诊断及预测

2.1临床表现

（1）闭经：闭经又可分为原发闭经和继发闭经（发生在40岁之前）。通过调查大样本的卵巢早衰患者发现：POF患者闭经之前没有特征性月经异常的征兆：有的是在闭经前表现为月经周期及经期的紊乱，有的是在规律的月经后突然闭经，有的是停避孕药或分娩以后闭经。（2）低雌激素症状：潮热出汗、失眠、精神压抑、神经质、烦躁不安、乏力、心悸、眩晕、感觉异常、肌肉痛、头痛、关节痛及皮肤干燥。原发闭经者较少见低雌激素症状22.2%，如果原发性闭经者出现低雌激素症状那也大多与以往使用过雌激素替代治疗有关；而继发闭经者常见低雌激素症状85.6%。（3）不孕症：不孕是卵巢早衰患者就诊和苦恼的主要原因，部分患者因不孕就诊而发现卵巢早衰。据统计，我国不孕症的发生率为10%～15%，并且呈上升趋势。（4）伴发的自身免疫性疾病：如红斑狼疮、糖尿病、Addisons病、克隆病、甲状腺疾病、白癜风和类风湿性关节炎等。此外还有肾上腺功能不全所导致的隐匿症状，如食欲减退、体重减轻、皮肤色素沉着加重、原因不明的腹部疼痛、衰弱和嗜盐，Turners综合征。

2.2POF的诊断

目前还没有统一标准确诊POF，但有公认合理的初步评估和确诊POI的标准是：除外妊娠的40岁以下的妇女，闭经4个月或4个月以上，卵泡期（月经第2～5天）至少2次抽血（其中间隔至少1个月），血清促性腺激素FSH>40U/L，雌二醇<30ng/L，符合以上表现后再行如下检查进一步诊断，如染色体组核型分类、前突变FMR1筛查、肾上腺抗体、甲状腺功能测定、泌乳素测定以及阴道超声检查等。

2.3 POF的预测

2.3.1性激素测定高促性腺激素性闭经表现为FSH≥30IU/L；可能处于卵巢功能衰退的隐匿期表现为在经期第2～4天若FSH>101U/L；而卵巢内的卵泡的储备功能降低则表现为FSH进一步升高。卵巢中存在功能卵泡表现为LH>FSH及E2>183.5pmol/L（>50pg/mL）。反之，卵泡活动的恢复则表现为血液循环中FSH下降，E2升高。

2.3.2抑制素（inhibin，INH）INH主要来源于窦卵泡，为预测POF较早的指标之一。研究发现卵巢早衰患者抑制素水平的下降要早于FSH的升高，表明血INH可作为预测卵巢功能衰退的较早的较为可靠指标，FSH为间接指标。

2.3.3抗苗勒管激素（AMH）窦状卵泡产生AMH，是非周期依赖性的，即使是彩色超声检测不到的小卵泡也同样可以分泌AMH。抗苗勒管激素参与了卵泡发育的2个调节过程：（1）抑制始基卵泡的募集，阻止其进入生长卵泡池；（2）高水平的AMH会降低窦状卵泡对促性腺激素的敏感性，从而导致卵泡发育障碍，最终导致无排卵。vanRooi等研究表明AMH随年龄增长逐渐下降，至绝经前5年检测不到，所以AMH也可用来预测绝经年龄。AMH是卵巢储备的一个重要标志物，他在反映卵巢储备功能方面的作用备受关注，血清AMH水平已经用来作为估计卵巢卵泡功能的敏感指标。

2.3.4窦状卵泡数（antral follicle count，AFC）成熟卵泡的前体是窦状卵泡，而且抑制素的主要来源于窦状卵泡，窦状卵泡减少首先会导致抑制素下降，然后才会表现为FSH的上升，因此在基础FSH正常的POF患者，窦状卵泡数能够尽可能精确地反映卵巢的剩余卵泡池，也就使得其能更清晰、更直接的反应卵巢储备功能。目前大多数以双侧卵巢窦卵泡（2～5mm）数<5个预示卵巢储备功能下降。

3POF的治疗

对于卵巢早衰的患者最重要的治疗原则是雌孕激素替代治疗缓解症状、预防远期并发症（骨质疏松、心血管疾病，早老性痴呆等）、防止子宫萎缩（为赠卵胚胎移植作准备）以及辅助生育治疗。同时详细的遗传咨询、耐心的心理疏导，合理饮食与营养等多学科共同关注，共同治疗。

3.1激素替代治疗

POF患者与正常自然绝经妇女相比，HRT风险更小，收益更大，需求的雌激素稍多，推荐应至少用到平均自然绝经年龄，之后再按照正常绝经妇女进行管理。HRT包括雌孕激素序贯治疗和雌孕激素连续联合疗法。序贯疗法每日口服、经皮或阴道给药补充生理雌激素需要量100μg以达到缓解症状，至月经第10～12天添加孕激素，孕激素可保护子宫内膜预防子宫内膜癌的发生。

3.2免疫治疗

POF的其中一个肯定病因就是免疫因素，所以免疫抑制成为对证实有免疫因素的POF患者的治疗中疗效是肯定的。而由于起免疫作用的T淋巴细胞尤其是CD4+T淋巴细胞因为糖皮质激素的抑制作用导致其数量减少，故短期大剂量使用糖皮质激素至少可以暂时逆转有AO-Ab介导的免疫过程。同时，长期使用糖皮质激素也会产生副反应：比如导致机会性病原体的感染、钠钾钙失衡、高血糖、高血脂的发生，增加骨质吸收，导致骨坏死等。也有研究表明雄激素可以对细胞因子和免疫球蛋白的水平以及淋巴细胞的功能起调节作用，还能改变免疫系统的环境，淋巴细胞和下丘脑一垂体轴直接受其影响。雄激素能起到免疫抑制作用，也许能成为未来治疗免疫性POF的有效治疗方法，且副反应小。

3.3生育治疗

3.3.1促排卵治疗随着生殖内分泌邻域的发展，促排卵技术应用广泛，临床医生采用各种促排卵方案诱发POF患者排卵，如克罗米芬、HMG/HCG、GnRH-a等综合运用，在激素替代治疗的基础上添加促排卵药物解除高促性腺激素受体的降调节作用，颗粒细胞表面FSH受体增多，增加了卵巢的敏感性。以及DHEA治疗，DHEA其中50%由肾上腺皮质网状带分泌，其中20%由卵巢分泌，而剩下的30%则是由外周DHEAS转化而来，人体内每天产生6～8mg，血浓度为3～35nmol/L，其水平与年龄成反比，随年龄增长而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质，DHEA的含量高低直接影响这些激素的水平。每天50mg持续治疗2～6个月，经过以上方法促排卵治疗，可有6.3%（5%～10%）的POF患者能够恢复自然受孕。

3.3.2卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻技术对于育龄期的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力。卵母细胞冷冻保存适用于未婚（包括青春期）、有POF家族史的女性以及对胚胎冷冻有宗教伦理考虑的患者。卵母细胞冷冻技术分为未成熟卵母细胞冷冻保存和成熟卵母细胞冷冻保存。一项荟萃分析显示，使用此方法可获得21%的活产率。胚胎冷冻技术是最为成熟、成功率最高的保留生育功能方法。具体过程包括在化疗或手术前行卵泡刺激及取卵，处理卵母细胞及精子之后行常规体外受精或卵母细胞胞质内单精子注射，体外培养受精卵及胚胎并评价其发育情况，将发育良好的胚胎冷冻保存，待化疗结束后进行胚胎移植。

3.3.3赠卵体外受精一胚胎移植

目前，卵巢早衰患者再次获得妊娠的最有效的治疗就是赠卵胚胎移植。1984年Lutjen等首次报道采用卵子捐赠为性激素替代的卵巢早衰妇女使用转移体外受精一胚胎移植（in ritre fertilization-embryo transfer，IVF-ET）技术，获得正常新生儿。但捐赠卵子不仅受到法律及伦理学的限制，而且就如何成功地使胚胎与内膜发育同步化问题也一直是国内外生殖医学专家正在努力克服的。

3.4干细胞治疗

大约80%患者属于特发性POF。随着分子生物学及细胞学的发展，近年国内外取得了应用干细胞恢复卵巢功能及生育力等方面的动物试验成就，为POF患者卵巢功能及生育功能的恢复带来了希望。干细胞包括胚胎干细胞和成体干细胞，目前成体干细胞治疗包括生殖干细胞、骨髓间充质干细胞和胎儿间充质干细胞的治疗。干细胞可能通过分化为卵母细胞或通过旁分泌抑制卵泡凋亡来修复受损卵巢。目前胚胎干细胞治疗因其引起伦理争议而受到限制。

3.5基因治疗

相关基因的发现，为临床基因治疗POF提供了依据。基因治疗是目前的一种新技术，但还处于动物实验阶段。以大鼠为实验对象的研究者尝试构建出一种携带Bcl-2基因的慢病毒载体，将其注射到化疗性卵巢衰竭大鼠的双侧卵巢，一段时间后通过检测发现这些治疗组大鼠的卵巢中卵泡数量有着明显的增加，血清FSH和E2又接近到化疗前水平。但实验组大鼠的卵泡数目、激素水平与正常大鼠相比仍具有显著性差异，这就提示Bcl-2基因对化疗性卵巢衰竭大鼠的卵巢功能有部分改善。目前基因的监测经济费用高，运用到临床及扩大临床，需要大量的实验研究和经济学研究，研制出基因调控药物，有望从根本上解决POF问题。

3.6中医药治疗

根据中医理论，认为卵巢早衰的发病机制是以肾虚为主，肝郁、脾虚、气血失调也是闭经的重要病因，故中医治疗总体上遵循的治疗原则为补肾健脾，调冲任为。因为中药具有多系统、多环节的整体调节作用，所以中药也具有明显的内分泌调节功能。中药能刺激卵巢分泌激素进而起到调节下丘脑-垂体-卵巢轴的作用，而且也能抑制卵巢早衰患者骨矿物质的吸收，故对卵巢早衰患者骨质疏松的早期防治有重要作用。中药复方具有多层次、多环节、多靶点的作用特点，能够从遗传信息到分子、细胞、器官、整体的多个层面对机体的结构与功能产生影响促进其发生改变，故可将基因指标引入中医药治疗。因此中西医结合进一步深入研究POF病因病机、辨证分型、治疗原则等，发挥中西医优势互补，将为POF治疗开展一片新领域。

3.7遗传咨询和心理疏导

约有20%～30%的POF患者有家族史，详细询问家族史，进行遗传咨询为POF预测（如筛查前突变FMRl基因）、早发现、早诊断可能提供重要信息。对于年轻的POF患者来说，POF给她带来的不仅是生理的影响，而且还有严重的心理影响，所以详细了解卵巢早衰患者的生活经历及心理状态，及时解除不利因素，缓解心理压力，能从生理一社会一心理积极有效地防治本病，达到改善妇女的生殖健康，提高生活质量的目的。指南推荐医生进行心理疏导的同时，强调POF与POI概念的不同，后者大多数患者能接受并且真实的反应疾病，POI可能有间歇性排卵，自发妊娠，给有生育要求患者带来希望。医生应该注意如何同卵巢早衰患者进行有效沟通，并减轻POF患者的心理负担。所以对于卵巢早衰患者来说至关重要的是如何开展合理的心理疏导以及多学科（妇科、生殖内分泌学科、临床心理学科）的综合治疗。

3.8饮食和营养

POF妇女远期重要并发症是骨质疏松症，与病理性骨折高发生率有密切关系。目前还没有确切临床证据推荐何种健康生活方式和饮食组成能缓解POF患者，只对症处理（如对半乳糖血症引起的POF，一旦诊断就应该终身给予无半乳糖饮食），关于如何有效控制POF需大量临床研究及营养学方面研究。

4展望

POF是妇科内分泌邻域的常见病，是一种病因复杂、难以治愈的疾病。POF引起的闭经、不孕症以及低雌激素症状给患者及家属带来痛苦，尤其是有强烈生育欲望患者，POF严重影响其生活质量。POF治疗难度大，目前POF治疗的成熟技术是HRT治疗和胚胎冷冻技术，POF的病因及病理生理机制尚不完全清楚，难以真正从病因方面达到“以本治标”，可以明确的是遗传因素是POF的重要病因，但涉及相关的基因较多，筛选与POF相关性高的基因并进行针对性基因调控治疗难度大，基因治疗目前仍处于动物实验阶段，并且治疗费用高，运用到临床及扩大临床应用，需要大量的实验研究和经济学研究。原发性卵巢功能不全这一更为科学、准确的名称取代了意义为永久性卵巢功能衰退的卵巢早衰这个不恰当的表述。POI病因涉及多方面，但其具体发病机理尚不清楚，开展POF预测，及早诊治POI，对早期防治POF是否有价值，值得进一步研究。干细胞治疗及赠卵体外受精一胚胎移植（IVF-ET）给妊娠带来了希望，但受到伦理学的影响，未大量运用到临床，解决伦理学及法律学的限制，重新制定相关条例需要很长的过程。我们需对该病正确理解，只有在对本病正确理解的基础上才能促进更深入的研究，随着分子生物学、遗传基因学、细胞学、社会学、心理学等多学科的发展，明确POF的病因、病理生理及制定标准的“生物一医学一心理一社会”治疗模式。