骨髓增殖性肿瘤合并凝血功能障碍的临床观察

郭芳 张琰

骨髓增殖性肿瘤合并凝血功能障碍的临床观察

郭芳 张琰

目的 观察骨髓增殖性肿瘤患者凝血功能状态。方法 选择骨髓增殖性肿瘤患者20例，其中慢性粒细胞白血病8例，真性红细胞增多症患者6例，原发性血小板增多症患者4例，骨髓纤维化患者2例，接受羟基脲治疗，在治疗前、治疗中及血常规基本恢复正常后用血凝仪检测PT、APTT、FIB-C、TT。结果 20例患者中凝血功能在治疗前后有异常者12例，占所有患者总数的80%；其中PT异常者4例，APTT异常者7例，FIB-C异常者2例；PT在治疗前为(12.70±1.39)s，治疗中为(14.30±1.89)s，差异有统计学意义（P＜0.05），APTT在治疗前为（34.04±10.65）s、治疗中为（47.91±12.50）s血常规基本恢复正常后为（33.66±10.43）s，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 凝血功能异常在骨髓增殖性肿瘤中发生率高，主要表现为PT、APTT异常；细胞毒药物治疗对凝血功能有影响。

凝血功能；骨髓增殖性肿瘤；出血

骨髓增殖性肿瘤[1]（myeloproliferative neoplasms，MPN）是2008年WHO新分类定名，系一组克隆性造血干细胞疾病，表现为髓系（粒、红、巨或肥大）细胞一系或多系增殖，有效性造血，出现外周血细胞增多，肝脾肿大。根据2008年WHO新分类，MPN包括慢性粒细胞白血病（chronic granulocyticleukemia，CML），慢性中性粒细胞白血病（chronic neutrophilic leukemia，CNL），真性红细胞增多症(ploycythemia vera，PV），原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF），原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET），慢性嗜酸性粒细胞白血病非特定型（chronic eosinophilic leukemia，CEL，NOS），肥大细胞增生症（mastocytosis）及骨髓增殖性肿瘤，不能分类（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms，MPN，U）。这类疾病主要表现为外周血细胞增多，因此容易出现血栓栓塞性疾病，此类合并症已有多个报道。临床观察中发现，部分骨髓增殖性疾病患者不仅有血栓栓塞性疾病还会合并出血，表现为皮肤粘膜出血、咳血、消化道出血等，临床检查发现此类患者多合并凝血功能异常。本研究观察20例骨髓增殖性肿瘤合并凝血功能异常病例，探讨其临床特征，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年1月～2014年9月河南省濮阳市安阳地区医院血液科确诊为MPN的病例共20例，其中男12例，女8例，年龄27～82岁，平均年龄56岁，其中慢性粒细胞白血病患者8例，真性红细胞增多症患者6例，原发性血小板增多症患者4例，骨髓纤维化患者2例，所有病例均按照2008年WHO有关MPN诊断标准进行分类。

1.2 治疗方法 所有患者治疗初期均予细胞毒药物羟基脲降低白细胞、红细胞或血小板，同时予保肝、碱化及水化对症治疗。

1.3 观察指标 所有患者在接受治疗前清晨空腹采取静脉血，以0.38%枸橼酸钠抗凝剂抗凝，采血后2 h以内以3000 r/min离心10 min，分离血浆。采用雷度RT-2204 c凝血分析仪测定血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝 血酶时间（TT）、血浆纤维蛋白原（FIB-C）。在接受治疗过程中及白细胞、红细胞或血小板降至正常后应用同样方法采血1次。

1.4 统计学方法 所有数据采用SPSS 19.0软件进行分析，计数资料以百分数和例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验;以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 所有20例患者中凝血功能在治疗前后均正常者8例，在治疗前、治疗中及血常规基本恢复正常过程中曾出现凝血功能异常者12例，占所有患者总数的80%，其中接受治疗前患者凝血功能异常者4例，治疗中出现凝血功能异常者10例，血常规基本恢复正常后仍有凝血异常者2例，这2例凝血功能异常贯穿疾病全过程。

2.2 凝血功能异常患者中，PT异常者4例，APTT异常者7人，纤维蛋白原异常者2例。

2.3 PT在治疗前及治疗中差异有统计学意义（P＜0.05），治疗中与血常规基本恢复正常后差异无统计学意义；APTT治疗前与治疗中及治疗中与血常规基本恢复正常后（P＜0.05），但治疗前与血常规基本恢复后差异无统计学意义；而TT、FIB-C在治疗前、治疗中及血常规基本恢复正常后差异均无统计学意义。见表1～3。

表1 治疗前与治疗中PT、APTT、TT、FIB-C比较（x±s）

表3 治疗前与治疗后PT、APTT、TT、FIB-C比较（x±s）

3 讨论

临床工作中发现，部分骨髓增殖性肿瘤患者发病时虽然血小板高于正常水平，但有明显出血倾向，大多数患者表现为皮肤瘀斑，实验室检查发现这些患者有明显凝血功能异常，可能表现为PT时间延长、APTT时间延长或者FIB-C低于正常值，部分患者会出现凝血功能异常合并血栓栓塞性疾病，给治疗带来困难。

随着临床病例积累增的多，我们发现很多患者在患病某个时期会出现凝血功能异常，尤其是予细胞毒药物治疗，但是大部分患者无明显出血倾向，随着医学干预患者凝血功能大部分能恢复正常水平。分析其原因可能与患者自身调节机制有关，骨髓增殖性肿瘤患者早期大多数血小板高于正常水平，体内可能存在微血栓形成，为防止血栓栓塞性疾病进一步加重，机体代偿机制导致患者凝血时间延长，或者启动纤溶机制导致纤维蛋白原下降。郭泽兴[2]曾报道脑梗死患者D-二聚体水平高于正常对照组。另一方面，可能是骨髓增殖性肿瘤本身导致凝血功能异常。吴蔚[3]等报道了MPN患者凝血功能与正常对照组之间有差别，在这些MPN患者中JAK 2V 617 F阳性者与阴性凝血功能异常差别有统计学意义，可能是某种基因突变引起的蛋白质表达异常[4]，激活体内凝血系统；Tinggaard Pedersen N等[5]曾报道骨髓增殖性肿瘤患者外周静脉血存在巨核细胞，血液成分的变化导致凝血功能的异常[6]。细胞毒药物治疗过程中细胞崩解伴随着凝血功能异常加剧，临床指标表现为PT、APTT时间在治疗前及治疗中有明显差异。PT反应外源性凝血系统凝血状况，而APTT反应内源性凝血状况。细胞崩解后细胞内物质释放及细胞膜的某种成分可能影响到凝血过程。Colombo R等[7]报道肿瘤的治疗本身就可以引起凝血异常及血栓形成，证实细胞毒药物对凝血过程有影响。

检索文献发现关于骨髓增殖性肿瘤合并凝血功能障碍或出血的报道较少，而临床工作中发现凝血异常发生率较高，分析其原因一方面是对骨髓增殖性肿瘤患者凝血功能检查重视不够；一方面可能为我们把凝血功能异常定义为高于或低于正常参考值，但一般临床有意义的凝血功能异常PT要高于或低于正常值3秒，而APTT时间要高于或低于正常参考值10秒，但是即使把凝血功能异常这样定义，仍有6例凝血功能异常。临床工作中对骨髓增殖性肿瘤关注的焦点为其引起的血栓栓塞性疾病[8]，往往应用一些抗血小板聚集、活血化瘀药物治疗，需警惕其有凝血功能异常引起出血的风险。近年来，关于骨髓增殖性肿瘤患者凝血功能的检测方法有新的研究[9-10]。骨髓增殖性肿瘤合并凝血功能异常的研究相对较少，研究空间较大。

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[3] 吴蔚,顾健,王红,等.骨髓增殖性肿瘤患者JAK 2V 617 F基因突变及凝血功能研究[J].血栓与止血学,2013,19(5):193-195.

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Objective To observe the coagulation function of patients with myeloproliferative neoplasms. Methods 20 patients with myeloproliferative neoplasms were included in this study, 6 patients with chronic granulocytic leukemia(CML),4 with essential thrombocythemia(ET)，2 with primary myelofibrosis(MF). All patients were therapied with hydroxyurea. PT、APTT、TT、FIB-C were tested before, during and after therapy. Results Abnormal coagulation function were detected in 80% patients with myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms(MPN). There were 4 patients with abnormal PT,7 with abnormal APTT and 2 with abnormal FIB-C. Before therapy PT was (12.70±1.39) s and after therapy was (14.30±1.89)and APTT which were detected before therapy was （34.04±10.65）s, during therapy was （47.91±12.50）s and after therapy was （33.66±10.43）s. Conclusion Abnormal coagulation function occurs in significant percentage of patients with MPN. It often occurs in PT and APTT. Cytotoxic drugs may affect coagulation function.

Coagulation function; Myeloproliferative neoplasms; Haemorrhage

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.33.002

河南 455000 河南省濮阳市安阳地区医院血液科 （郭芳 张琰）通讯作者：郭芳 E-mail:gfhenan@126.com