稳心颗粒联合胺碘酮治疗心房颤动有效性和安全性的Meta分析

王慧，杨波，周三凤

心房颤动（房颤），是临床常见的心律失常之一，多由器质性心脏病引起，可反复、持续发作，发作时常伴有血流动力学改变，并产生心悸、胸闷、头晕等症状，持续时间过长可形成心房内附壁血栓并增加发生缺血性卒中的风险。因此，房颤增加患者卒中风险，有相当的致死率和致残率，及时复律和预防复发十分重要[1]。胺碘酮治疗房颤疗效确切，但长期服用可出现肺纤维化、甲状腺功能失调、心脏传导阻滞等不良反应，稳心颗粒是治疗心律失常的中成药制剂，不良反应小[2,3]。目前已有关于稳心颗粒联合胺碘酮治疗心房颤动疗效的研究，但鉴于各研究样本量较小，部分研究结果存在争议。本文为进一步探求前两类药物有效性及不良反应，利用Cochrane系统评价方法对所纳入的随机对照试验（RCTs）进行分析，比较稳心颗粒联合胺碘酮与单用胺碘酮治疗房颤的疗效及不良反应，期望为临床房颤治疗提供更有力的依据。

1 材料与方法

1.1 合格标准[4]

1.1.1 研究对象 所纳入房颤患者需经心电图或动态心电图确诊，符合2000年中华医学会心血管病学分会心律失常诊断标准或2002年欧美制定的房颤指南。

1.1.2 干预及对照措施 治疗组使用稳心颗粒联合胺碘酮治疗，对照组单用胺碘酮治疗。

1.1.3 结局指标 参照卫生部心血管系统药物、临床药理基地所制订的《心血管系统药物临床研究指导原则》及1979年中西医结合会议制订的疗效标准[6]。①显效：症状体征消失或明显改善，阵发性房颤不发作或偶有发作（每次小于1 h）或者在24 h内转复为窦性心律；②有效：症状体征有所改善，阵发性房颤未转复，发作频率略减少，心室率＜100 次/min；③无效：症状体征无变化甚至加重，阵发性房颤未转复，发作频率无变化或增大，心室率＞120 次/min。总结局指标：总有效率＝（显效例数+有效例数）/病例总数×100%。不良反应：服药后引起患者主观不适，包括心动过缓、窦性心动过速、低血压、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、恶性呕吐等不适。

1.1.4 研究类型 临床随机对照试验，不论是否盲法，语言为中文和英文。

1.1.5 排除标准 排除研究质量差、设计不合理、数据不完整和无法获取全文的研究。

1.2 文献检索 计算机检索中国期刊全文数据库（建库至2014年9月30日）、Cochrane图书馆（建库至2014年9月30日）、EMBASE（建库至2014年9月30日）、维普数据库（VIP）（建库至2014年9月）、万方数据库（建库至2014年9月30日）及PubMed（1995年-2014年9月30日）公开发表的中英文文献，文献语种限定为中文和英文。关键词为“房颤”；“稳心颗粒”；“胺碘酮”，英文关键词为“atrial fibrillation”；“Wenxin Granule”； “amiodarone”。中文数据库以万方数据库为例：①检索相关的系统评价或Meta分析；②检索相关的原始文献；③运用关键词进行检索，对符合标准文献进一步查阅全文。英文数据库以PubMed为例： ①输入关键词检索相关的系统评价或Meta分析；②加入限制条件，如临床随机对照试验，人类，英语；③对符合标准文献进一步查阅全文。

1.3 文献筛选和资料提取 独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，阅读可能符合纳入标准的试验全文，以确定是否符合纳入标准。所有数据通过标准表格独立提取，提取资料主要包括：①一般资料：作者姓名、发表日期、性别、年龄、分组；②研究特征：研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施；③测量指标：转复时间、有效例数、不良反应事件。

1.4 纳入文献质量评价 根据改良Jadad量表对所纳入研究进行质量评估，包括随机方法、分配隐藏、盲法和失访或者退出报告。最高分为7分，Jadad量表将纳入的研究根据质量评分，分为两类：1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究，两位研究者独立完成并交叉核对，如有不同意见，由第三位研究者协助解决。

1.5 统计学方法 采用Rev Man 5.2软件进行统计，首先通过卡方检验对各项研究间的异质性进行评价，若P≥0.1且I2≤50%，说明研究间存在异质性的可能性小，使用固定效应模型；若P＜0.1且I2＞50%，说明研究间具有异质性，则对其异质性来源进行分析，必要时采用敏感性分析来分析检验结果的稳定性，若异质性过大并不能判断其来源则放弃Meta评价改为描述性分析。计数资料采用比值比（OR）作为分析统计量，所有分析均计算95%可信区间（CI）。若临床试验提供数据不足，只对其进行描述性分析。同时，采用漏斗图判断发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 选择纳入RCT的流程见图1。初检出相关文献150篇。经阅读标题及摘要后剔除明显不符合纳入标准获得38篇。然后查找全文阅读和质量评价后，进一步剔除重复、数据错误或不全、诊断标准不符或不一致的文献，最终纳入12篇RCTs。

2.2 纳入文献质量评价 （表1）

2.3 纳入12篇文献，各研究的基本信息（表2）

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效性评价 11项研究[7-14,16-18]报道了有效例数，各研究间无异质性，（P＝0.66，I2＝0%），故采用固定效应模型分析，详见图2。

Meta分析结果显示，RR＝1.22，95%CI：1.14～1.31，总效应检验Z＝5.53，P＜0.00001，表明稳心颗粒联合胺碘酮与单用胺碘酮治疗房颤的有效性存在显著性差异。

偏倚分析见图3，以比值比为横轴，比值比对数值为纵轴。从图3可看出漏斗图是对称的，故所选的11篇文献所含的数据不存在明显的偏倚性，Meta分析结果可信。

2.4.2 不良反应评价 8项研究[9,10][12-17]报道了不良反应情况，各研究间无异质性（P＝0.62，I2＝0%），采用固定效应模型分析，详见图4。Meta分析结果显示，RR＝0.46，95%CI：0.32～0.65，总效应检验Z＝4.32，P＜0.0001，表明稳心颗粒联合胺碘酮与单用胺碘酮治疗房颤的不良反应存在显著性差异。

偏倚分析见图5，以比值比为横轴，比值比对数值为纵轴，从图5可看出漏斗图是对称的，故所选的8篇文献所含的数据不存在明显的偏倚性，Meta分析结果可信。

2.5 敏感性分析 在本研究中逐一排除某研究重新进行Meta分析的结果与排除前比较，改变不明显，在转变模型后结果改变也不明显，说明此次Meta分析结果可靠。

图1 本研究纳入文献流程图

图2 稳心颗粒联合胺碘酮与单用胺碘酮治疗房颤有效性比较的Meta分析

图3 有效性评价偏移分析漏斗图

表1 纳入文献质量评价

表2 纳入文献的基本资料

图4 稳心颗粒联合胺碘酮与单用胺碘酮治疗房颤不良反应比较的Meta分析

图5 不良反应评价偏移分析漏斗图

3 讨论

本研究共纳入924例患者，其中治疗组（稳心颗粒联合胺碘酮）患者397例，对照组（单用胺碘酮）患者527例。治疗组中有效430例，对照组424例。治疗组中发生不良反应者32例，对照组69例。12个研究基线具有可比性，但均有不同水平的偏倚，除徐俊扬等研究为高偏倚风险，其余研究均为低偏倚风险。胺碘酮联合应用与单药治疗存在争议，仍需要大量样本的随机对照试验，以进一步确定治疗方式。本研究通过12项研究结果进行Meta分析证实了稳心颗粒联合胺碘酮治疗房颤不论在疗效还是不良反应方面优于胺碘酮单药应用，转复时间明显缩短，疗效显著，不良反应少，因而为临床提供了有利证据。

房颤是一种常见的心律失常，并且随着年龄增加其发生率也随之增加。药物治疗是治疗房颤最普遍的一线治疗[19]。胺碘酮在1962年于比利时合成，早年作为冠状动脉扩张剂，用于心绞痛治疗，但它能延长QT间期，具抗心律失常作用。上世纪70年代初Rosenbaum等将其作为抗心律失常药物（AAD），开始在欧洲和南美应用，直到1985年美国FDA才批准用于危及生命的室性心律失常治疗。胺碘酮的抗心律失常作用定位于阵发性或持续性房颤或心房扑动。它的治疗包括了AF的复律, 维持窦律和心室率控制[20]。步长稳心颗粒是中国第一个调节多离子通道（Na+、K+、Ca2+） 的抗心律失常中成药，由党参、黄精、三七、琥珀、甘松组成。可提高冠脉血流量，增加心输出量，降低心肌耗氧量，有效改善心功能。能显著改善心悸、胸闷、头晕、乏力等自觉症状，长期服用安全可靠，不会引起新的心律失常。 现代药理研究证明，步长稳心颗粒中的甘松含缬草酮，具有膜稳定作用，能够延长动作电位时程，阻断折返激动，促使阵发性房颤复律[15]。即阐释了本研究结果，胺碘酮联合稳心颗粒治疗房颤疗效好，安全性高。

本研究存在两点局限性：①发表偏倚可能存在，纳入均为中文文献，其他语言未纳入， 尽管结果未发生很大变化，但不排除其他可能性；②纳入样本量少，质量偏低，论证强度受限制。建议在今后研究中行多中心大样本随机对照试验。

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