替格瑞洛中间体的合成

刘 斌，左斌海，孙 超，柯兴斌，鄢 明

(1.中山大学药学院，广东广州 510006;2.珠海联邦制药股份有限公司，广东珠海 519040)

替格瑞洛是首种可逆型抗血小板药［1－2］。与同类药(如氯吡格雷和普拉格雷)相比，替格瑞洛具有见效快、药效高和副作用小等优点［3－4］。(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊烷并［d］［1，3］-二氧环戊烯-4-氨基草酸盐(1)是合成替格瑞洛的重要中间体，其结构含有四个手性中心，合成难度很大。文献［2，5－9］方法均采用(3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊烷并［d］［1，3］-二氧环戊烯-4-氨基甲酸苄酯(2)为原料合成1，但仍存在如下问题:(1)2与溴乙酸乙酯的取代反应需用到氢化钠等强碱，反应放热剧烈，安全隐患较大;(2)溶剂需绝对无水，否则生成的氢氧根离子会导致酯基水解，使反应杂质增多，收率降低;(3)反应温度较低(－30℃左右);(4)酯基还原成醇的反应条件非常苛刻，需用到四氢铝锂或硼氢化锂等强还原剂，安全风险高。

为简化1的合成工艺，降低其合成难度，本文提出了一条新的合成1的路线。即以2为起始原料，与烯丙基溴反应制得烯丙基醚(3);3经双羟基化反应合成4;4经Smith降解反应制得5;5的醛基被硼氢化钠还原合成6;6经脱保护基反应后与二水草酸(OAH2·2H2O)成盐合成1，总收率56.0%，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AVANCE III HD 500 MHz型核磁共振仪(氘代氯仿或氘代二甲亚砜为溶剂，TMS为内标);安捷伦6120型液质联用仪;LC-30A型高效液相色谱仪。

2 按文献［5－6］方法合成;其余所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1)3 的合成［10］

在三口瓶中加入2 58.4 g(190.0 mmol)和混合溶剂［V(DMF)∶V(THF)=2 ∶5］760 mL，搅拌使其溶解;加入烯丙基溴91.8 g(758.6 mmol)，于5℃加入氢氧化钾16.0 g，反应40 h。反应液用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取，合并有机相，用水(5×250 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状黏稠液体 3 63.4 g，收率96.0%;1H NMR δ:7.36 ～ 7.26(m，5H)，5.89 ～ 5.81(m，1H)，5.52(d，J=9.0 Hz，1H)，5.27 ～5.17(m，2H)，5.52(d，J=2.7 Hz，2H)，5.54(t，J=5.8 Hz，2H)，4.19(t，J=7.7 Hz，1H)，4.09 ～ 4.04(m，1H)，4.00 ～ 3.96(m，1H)，3.87(d，J=4.5 Hz，1H)，2.22 ～2.16(m，1H)，1.72(d，J=14.5 Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.27(s，3H);ESI-MS m/z:348.2{［M+H］+}。

(2)4 的合成［11－12］

在三口瓶中加入 3 70.0 g(201.5 mmol)和THF 200 mL，搅拌使其溶解;加入50%N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)98.8 g(421.7 mmol)的水(88.0 mL)溶液，于10℃ ～20℃加入四氧化锇0.5 g，反应2 h。反应液用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色油状液体4 70.3 g，收率91.5%;ESI-MS m/z:382.2{［M+H］+}。

(3)5 的合成［13－14］

在三口瓶中加入高碘酸钠83.8 g(391.8 mmol)和纯水580 mL，搅拌下于55℃滴加4(75.0 g，196.6 mmol)的乙酸乙酯(350 mL)溶液，滴毕，反应2 h。分液，水相用乙酸乙酯(150 mL)萃取，合并萃取液和有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色黏稠液体5 62.2 g，收率90.6%;ESI-MS m/z:350.2{［M+H］+}。

(4)6 的合成［15］

在三口瓶中加入硼氢化钠10.1 g和THF 150 mL，搅拌下于 5 ℃ 左右滴加 5(62.0 g，177.5 mmol)的THF(250 mL)溶液，滴毕，反应1 h。加入饱和碳酸氢钠溶液250 mL，用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯(240 mL)溶解，于室温滴加正庚烷1.2 L，滴毕，于0℃ ～5℃反应1 h。弃去上层溶剂，下层黏稠液体减压浓缩得无色黏稠液体 6 53.3 g(纯度 99.0%)，收率 85.5%;1H NMR δ:7.39 ～ 7.37(m，4H)，7.34 ～ 7.30(m，1H)，5.69 ～5.62(m，1H)，5.21 ～5.08(m，2H)，4.59(d，J=5.3 Hz，1H)，4.56(d，J=4.9 Hz，1H)，4.19 ～4.12(m，1H)，3.90(d，J=3.9 Hz，1H)，3.67 ～3.63(m，2H)，3.60 ～3.56(m，1H)，2.23 ～ 2.18(m，1H)，1.97(s，1H)，1.82(d，J=14.6 Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.28(s，3H);13C NMR δ:155.6，136.6，128.5，128.2，128.1，110.4，85.7，85.1，83.3，70.3，66.6，61.6，56.8，32.9，26.2，23.8;ESI-MS m/z:352.2{［M+H］+}。

(5)7的合成

在三口瓶中加入 6 54.1 g(154.0 mmol)，乙醇280 mL和10%钯碳4.5 g，搅拌下于室温通氢气至6反应完全(HPLC检测)。抽滤，滤饼用乙醇(40 mL)洗涤，合并滤液和洗液得溶液A(直接用于1的合成)。

(6)1的合成

在三口瓶中加入溶液A和二水草酸(OAH2·H2O)25.2 g(207.9 mmol)，搅拌使其溶解;滴加乙酸乙酯700 mL，滴毕，析晶2 h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯(200 mL)洗涤，于50℃减压干燥得白色固体1 38.9 g，收率82.2%;1H NMR δ:7.41(br s，5H)，4.67(d，J=6.0 Hz，1H)，4.61(d，J=6.0 Hz，1H)，3.90(s，1H)，3.52 ～3.49(m，3H)，3.48 ～3.43(m，2H)，2.20 ～2.15(m，1H)，1.93(d，J=14.4 Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.25(s，3H);13C NMR δ:164.7，110.9，82.8，82.7，82.1，70.6，60.0，55.2，32.6，26.2，24.0;ESI-MS m/z:218.2{［M+H］+}。

2 结果与讨论

与文献［5－9］方法相比，本文提出的合成路线的优点在于:(1)合成3时，用氢氧化钾代替氢化钠，降低了反应对溶剂水的敏感性，也更安全;用烯丙基溴代替卤代乙酸乙酯，稳定性更好，反应杂质减少，收率更高;(2)合成6时，还原醛基所需条件更温和，可使用廉价还原剂硼氢化钠，降低了反应对湿度的敏感性，甚至可直接在水中反应;(3)其它几步反应，如双羟基化和Smith降解反应，选择性均较高，条件温和，操作简单。因此，本文路线更适用于工业化生产，对降低合成替格瑞洛成本有一定借鉴意义。

［1］王仙，朱慧娟，胡燕，等.抗血小板聚集新药——替格瑞洛［J］.中国医院药学杂志，2013，33(11):900 －902.

［2］Springthorpe B，Bailey A，Barton P，et al.From ATP to AZD6140:The discovery of an orally active reversible P2Y12 receptor antagonist for the prevention of thrombosis［J］.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2007，17(21):6013 －6018.

［3］陈继方，王兵，刘颖，等.氯吡格雷类似物的合成及其抗血小板聚集活性［J］.合成化学，2010，18(5):586－590.

［4］姚懿，袁晋青.新型抗血小板药物普拉格雷、替格瑞洛与氯吡格雷的临床对比研究进展［J］.中华临床医师杂志，2013，7(19):8870 －8873.

［5］Zhang H，Liu J，Zhang L，et al.Synthesis and biological evaluation of ticagrelor derivatives as novel antiplatelet agents［J］.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2012，22(11):3598 －3602.

［6］Tu W，Fan J，Zhang H，et al.Synthesis and biological evaluation of cyclopentyl-triazololpyrimidine(CPTP)based P2Y12 antagonists［J］.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2014，24(1):141 －146.

［7］Rao T，Zhang C.Cyclopropyl modulatoss of P2Y12 receptor［P］.WO 2011 017 108，2011.

［8］Ulf L，Mattias M，Tibor M，et al.Novel triazolo pyrimidine compounds［P］.WO 2001/922 63，2001.

［9］Vahak A.Chemical process［P］.WO 2005/095 377，2005.

［10］Meng Q，Kim D，Bai X，et al.Design and synthesis of a photocleavable fluorescent nucleotide 3'-O-allyldGTP-PC-bodipy-FL-510 as a reversible terminator for DNA sequencing by synthesis［J］.Journal of Organic Chemistry，2006，71(8):3248 －3252.

［11］Harper J L，Hayman C M，Larsen D S，et al.A PIM2 analogue suppresses allergic airway disease［J］.Bioorganic and Medicinal Chemistry，2011，19(2):917－925.

［12］Yamazaki T，Aoki S，Ohta K，et al.Synthesis of an immunosuppressant SQAG9 and determination of the binding peptide by T7 phage display［J］.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2004，14(16):4343 －4346.

［13］Tancini E，Mannini M，Sainctavit P，et al.On-surface magnetometry:The evaluation of superexchange coupling constants in surface-wired single-molecule magnets［J］.Chemistry-A European Journal，2013，19(50):16902－16905.

［14］Aboul F T，Rajeev G，Broom A D.Synthesis of a peptide nucleic acid with a novel 1-methyl-6-mercaptopurine base［J］.Journal of Heterocyclic Chemistry，2008，45(2):445 －451.

［15］Donohoe T J，Lindsay S P J，Parker J S，et al.New modes for the osmium-catalyzed oxidative cyclization［J］.Organic Letters，2010，12(5):1060 －1063.