锌胺模型化物催化苯乙酮的烯丙基化反应机制

李唯一，律娅婧, 黄兰梅

(西华大学理学院，四川 成都 610065)

·基础学科·

锌胺模型化物催化苯乙酮的烯丙基化反应机制

李唯一，律娅婧, 黄兰梅

(西华大学理学院，四川 成都 610065)

在M05-2X(SMD, pentane)/6-311++G**水平下，研究锌胺模型化物Zn(HHDS)2催化苯乙酮与烯丙基硼酸酯的烯丙基化反应机制。计算结果表明，无催化剂存在时，底物硼酸酯的B中心作为Lewis酸活化苯乙酮。反应按协同机制进行，需要的能垒高达119.7 kJ·mol-1。在Zn(HHDS)2催化作用下，烯丙基硼酸酯通过B与Zn的金属置换，生成具有较强亲核性的烯丙基锌胺物种，实现苯乙酮的烯丙基化。B与Zn的金属交换为速率控制步骤，需要的能垒为63.2 kJ·mol-1。计算发现形成烯丙基锌胺物种比二烯丙基锌物种在动力学上更占优势。通过B-N键断裂实现Zn(HHDS)2的再生在能量上比B与Zn的金属交换形成烯丙基锌胺活性物种低33.9 kJ·mol-1，Zn(HHDS)2为反应中起实际催化作用的活性物种。

理论研究；锌胺化物；烯丙基化；反应机制

羰基化合物的烯丙基化反应是构建C—C键最直接和有效的方法之一[1]。该反应的目标产物，手性高烯丙基醇具有烯丙基、羟基、氨基等多个易转化的官能团，是有机合成领域内的一类重要中间体，可用于合成多种类型的生物活性分子，如大环内酯、羟基化天然产物、聚醚类抗生素等[2]；因此，烯丙基化试剂对羰基化合物的烯丙基化反应一直备受关注。

对于酮的烯丙基化，传统的方法是通过Barbier反应[3]形成高烯丙基醇，即采用烯丙基的卤化物与化学计量的金属原位生成烯丙基金属试剂。近年来，采用烯丙基硼酸酯为反应底物的烯丙基化反应取得了重大的进展[4]。值得注意的是，与毒性较大的烯丙基卤化物和锡试剂相比，毒性更低的烯丙基硼酸酯对环境更友好，且活性更高。

大量的实验研究表明，Lewis酸[5]、Brönsted酸[6]和金属配合物[7-8]都是对羰基化合物与烯丙基硼酸酯的烯丙基化反应有效的催化剂，然而，在大多数情况下，反应中催化剂的用量相对较高。2008年以来，Kobayashi研究小组陆续报道了ZnF2和Zn(OH)2及其配合物催化醛、亚肼和烯丙基硼酸酯的烯丙基化反应[9-11]。与其他催化体系相比，金属锌配合物的活性较高、毒性较低且廉价易得，因此该催化体系具有广泛的应用潜力。

作为该研究的一项延续性工作，Kobayashi小组还报道了具有较强共轭Lewis碱性的锌胺物种六甲基二硅胺化锌Zn(HMDS)2催化酮与烯丙基硼酸酯的烯丙基催化反应(图1)[11]。实验结果表明，在Zn(HMDS)2催化作用下，底物烯丙基硼酸酯在室温下3 h内的转化率高达97%，产物高烯丙基醇的收率大于99%。在实验中，Kobayashi等[11]也通过NMR 分析，证实了在反应的初始阶段是通过B与Zn金属置换生成烯丙基锌胺化物。在烯丙基硼酸酯过量的条件下，也没有发现二烯丙基锌物种的生成。由此推测，反应中的活性物种可能是烯丙基锌胺化物，但Zn(HMDS)2催化作用的本质，以及Zn(HMDS)2的再生以及烯丙基锌物种的形成仍需进一步研究。

基于此，本文对Zn(HMDS)2催化苯乙酮1与烯丙基硼酸酯2之间的烯丙基化反应机制进行了理论研究，探求锌胺化物在烯丙基化反应中催化作用的本质以及反应体系中起实际作用的催化活性物种。

图1 六甲基二硅胺化锌催化苯乙酮与烯丙基硼酸酯的烯丙基化反应

1 计算模型与方法

为了降低计算成本，同时获得较为合理的计算结果，对实验中采用的催化剂六甲基二硅胺化锌Zn(HMDS)2进行合理的模型化处理，分别用6个氢原子替代了六甲基二硅胺化锌中的6个甲基，获得六氢二硅胺化锌Zn(HHDS)2作为模型催化剂(见图2)。

在M05-2X/6-31G**水平下对所有反应物、过渡态、中间体和产物的结构进行了优化及能量计算，并进行了振动频率分析[12-13]。同时为了考虑溶剂对反应体系的影响，在气相优化结构的基础上，采用基于SMD[14]溶剂模型的自洽反应场(SCRF)方法在M05-2X/6-311++G**水平下进行了戊烷溶剂中的单点能计算。如不加特殊说明，文中讨论的自由能是由溶剂中的单点能与气相中的Gibbs自由能校正值相加得到的。此外，为了对反应机制有更进一步的认识，对所有的优化结构都采用自然键轨道理论(NBO)进行分析[15]。所有计算均在Gaussian 09程序包下完成。

2 结果与讨论

2.1 背景反应机制研究

图3 在M05-2X/6-31G**水平下优化得到背景反应中过渡态的优化结构(省略结构中所有氢原子，键长以nm为单位)

2.2 Zn(HHDS)2催化作用下反应机制研究

基于实验和理论研究结果，在金属Zn催化剂作用下，硼酸酯2能够与金属Zn发生B与Zn的金属置换反应，生成2种可能的烯丙基锌物种：烯丙基锌胺和二烯丙基锌物种。这2种烯丙基锌物种都具有较强的亲核性，能够与苯乙酮发生亲核加成反应，得到目标产物高烯丙基醇。

2.2.1 烯丙基锌胺物种催化反应机制

图5 在M05-2X/6-31G**水平下优化得到形成烯丙基锌胺物种催化循环中关键中间体和过渡态优化结构(省略结构中所有氢原子，键长以nm为单位)

2.2.2 二烯丙基锌物种催化反应机制

由于体系中存在过量的硼酸酯2，它可能会与烯丙基锌胺物种6发生B与Zn的金属置换得到二烯丙基锌物种14。二烯丙基锌物种14再与苯乙酮1发生亲核加成得到烯丙基硼酸酯化的产物11。如图6所示，形成二烯丙基锌物种14主要存在2条可能的反应路径。

此外，烯丙基锌胺物种6还可能首先与苯乙酮1加成得到烯丙基锌醇盐中间体9。从能量上看，加成步骤所需要的反应能垒(39.3 kJ·mol-1)低于B与Zn的金属置换所需要的反应能垒(63.2 kJ·mol-1)，因此该过程在动力学上更有利。烯丙基锌醇盐中间体9中含有未反应的二硅烷胺基，能与另一分子硼酸酯2作用形成中间体18。在中间体18中二硅烷胺基N原子与硼酸酯B的空轨道配位，形成四配位的B中心，实现B—C键的活化。中间体18再经过B与Zn的金属置换过渡态生成中间体16。该过程需要的反应能垒为49.8 kJ·mol-1，比前面过程需要的能垒略低。

2.2.3 2种反应机制的比较

从反应势能曲线图8中可以看出：在形成烯丙基锌胺物种催化苯乙酮烯丙基化反应催化循环中，烯丙基锌醇盐中间体9与硼酸酯2通过B与Zn的金属交换形成烯丙基锌胺活性物种需要的能垒比烯丙基锌醇盐中间体9与硼胺化物7反应实现Zn(HHDS)2的再生所需要的能垒更高；因此，Zn(HHDS)2的再生更加容易。催化循环由3个基元步骤组成，其中B与Zn的金属置换需要的能垒为63.2 kJ·mol-1，为速率控制步骤。在形成二烯丙基锌胺物种催化苯乙酮烯丙基化反应催化循环中，烯丙基锌醇盐中间体9与硼酸酯2通过B与Zn的金属交换形成二烯丙基锌胺物种在能量上更低，中间体16经过B与Zn的金属置换过渡态TS17-14所需要的能垒较高，为72.2 kJ·mol-1。由此可见，形成烯丙基锌胺物种催化苯乙酮的烯丙基化需要的能垒更低，在动力学上比形成二烯丙基锌胺物种在能量上更占优势。计算结果与实验中NMR 分析结果一致[12]。

图7 在M05-2X/6-31G**水平下优化得到形成烯丙基锌胺物种催化循环中关键中间体和过渡态优化结构(省略结构中所有氢原子，键长以nm为单位)

3 结论

本文采用密度泛函理论，在M05-2X/(SMD,pentane)6-311++G**水平下对锌胺模型化物Zn(HHDS)2催化作用下苯乙酮的烯丙基化反应机制进行了初步的研究，主要结论如下：

1)在无催化剂存在时，反应为协同机制，通过六元环状过渡态生成目标产物。在戊烷中反应能垒高达119.7 kJ·mol-1。

2)在Zn(HHDS)2催化作用下，反应为分步机制，催化循环由3个基元步骤组成，其中B与Zn的金属置换的能垒为63.2 kJ·mol-1，为速率控制步骤。与非催化反应相比，反应能垒明显降低，表明Zn(HHDS)2对苯乙酮的烯丙基化有较好的催化作用。

3)计算表明，形成烯丙基锌胺活性物种催化苯乙酮的烯丙基化在动力学上比形成二烯丙基锌胺物种催化苯乙酮的烯丙基化更占优势。

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(编校：叶超)

Study on the Mechanism of Allylation of Acetophenone Catalyzed by Zinc Amide Model Compound

LI Wei-yi, LV Ya-jing, HUANG Lan-mei

(SchoolofScience,XihuaUniversity.,Chengdu610065China)

The reaction mechanism of allylation of acetophenone catalyzed by zinc amide model compound is studied at the M05-2X (SMD, pentane)/6-311++G** level. The calculation result indicates that the non-catalyzed reaction proceeds concertedly via a six-membered-ring transition state, which requires a high energy barrier of 119.7 kJ·mol-1. In the presence of Zn(HHDS)2, the reaction takes place via the stepwise mechanism, which involves the B to Zn transmetalation, allylation of acetophenone and the regeneration of Zn(HHDS)2. The B to Zn transmetalation with an energy barrier of 63.2 kJ·mol-1is rate-determining step. The calculation result shows that the formation of the allyl zinc amide species is kinetically more favorable than the generation of diallylzinc species. The recovery of Zn(HHDS)2via the cleavage of the B-N bond is 33.9 kJ·mol-1lower than the regeneration of the allyl zinc amide species via B to Zn transmetalation in free energy, and Zn(HHDS)2is the actual active species in the present system.

theoretical study ; zinc amide compound; allylation; reaction mechanism

2014-11-10

四川省教育厅自然科学基金科研项目(14ZB0131)；西华大学校级重点科研项目(Z1313319)

李唯一(1985—)，男，讲师，博士，主要研究方向为理论与计算化学。

O643.3 ；O621.1

A

1673-159X(2015)05-0075-06

10.3969/j.issn.1673-159X.2015.05.014