肿瘤相关巨噬细胞与恶性肿瘤进展的关系

王巧，邹彦，罗清(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003;遵义医学院附属肿瘤医院)

肿瘤相关巨噬细胞与恶性肿瘤进展的关系

王巧1，邹彦2，罗清2
(1遵义医学院附属医院，贵州遵义563003;2遵义医学院附属肿瘤医院)

摘要:肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在细胞因子(如IL-4、IL-13)的刺激下分化形成M2极型，并且通过促进血管生成、免疫抑制、基质重塑而参与癌症的发生发展。多项研究均指出，TAMs的出现与肿瘤的侵袭、转移及化疗耐药密切相关，并且提示不良临床预后。基于TAMs的肿瘤治疗方式已经成为研究焦点。

关键词:恶性肿瘤;肿瘤相关巨噬细胞;侵袭;转移;耐药

肿瘤微环境在癌症的起源、发生及进展中起了至关重要作用。在组成肿瘤微环境的各种成分当中，巨噬细胞占了很大比重，且具有重要作用。随着微环境的不断改变，它游走至肿瘤组织，因此也称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。TAMs通过分泌一系列细胞因子，参与肿瘤基质重塑、免疫抑制、血管生成，并且与癌症转移、侵袭以及化疗药物抵抗存在相关关系［1］。Kirsten等［2］发现，TAMs与肿瘤淋巴结转移、淋巴管密度、宫颈癌分期等密切相关，指出肿瘤组织中TAMs数量增多提示疾病预后不良［3］。因此TAMs可能成为肿瘤治疗靶点及临床预后监测指标。本文就近年TAMs在恶性肿瘤进展中作用的研究进展作一综述。

1　TAMs的分型

肿瘤微环境是由成纤维细胞、脂肪细胞、淋巴细胞、血管及血液中的一些细胞，如巨噬细胞、粒细胞、NK细胞等构成［4］。在肿瘤发生发展的过程中，外周血中的单核细胞和巨噬细胞被募集到肿瘤组织中，肿瘤的局部微环境发生了变化，从而促进癌症进展。在整个过程中，巨噬细胞不仅具有强大的重塑性及多样性，而且在不同的细胞因子、炎症因子及趋化因子的刺激下能够发生改变，从而表现出不同的极性及表型。其主要表型为以下两种:①M1型(也称为经典活化途径):由肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ、Toll样受体(TLRs)及脂多糖(LPS)激活。巨噬细胞被激活后分泌高水平的TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23，并诱导产生一氧化氮合酶，生成NO及活性氧成分［5］。这类巨噬细胞同时具有抗原提呈作用，启动Th1型免疫应答并杀伤包括肿瘤细胞在内的外来抗原，从而抑制肿瘤发生。②M2型(替代活化途径):主要是在IL-4及IL-13的刺激下激活，并引起Th2的应答，故称为M2型巨噬细胞。在大多实体肿瘤中，募集的巨噬细胞主要表现为M2型，因此也称之为TAMs［6］，它不仅能产生大量的抗炎症因子、精氨酸酶1，同时也高表达甘露糖受体CD204/206、清道夫受体CD163及细胞因子IL-10、转化生长因子β(TGF-β)［7，8］。大量细胞因子的释放加快细胞周期，促进淋巴管和血管生成，破坏细胞基底膜，引起肿瘤细胞增殖、转移及侵袭，最终促进癌症进展［9］。

Mantovani［10］的研究指出，根据特定的活化刺激物，M2型巨噬细胞还可以分为3个亚型，即M2a亚型(在IL-4，IL-13刺激因子下激活)、M2b亚型(刺激物主要为免疫复合物和TLRs、IL-1R配体及LPS)、M2c亚型(主要是由IL-10或糖皮质激素刺激分化)。与M2型功能相似的巨噬细胞可划分为M2d亚型。Biswas等［11］指出，可以通过表达细胞因子的差异来对巨噬细胞进行分类，M1型表达炎症化学因子CXCL9、CXCL10，而M2型则表达非炎症化学因子CCL17、CCL18、CCL22、CCL24。研究发现，TAMs的表型，即M1与M2型，在肿瘤微环境发生变化的过程中会相互转化，这就为肿瘤免疫治疗、细

胞治疗提供了方向。

2　TAMs与肿瘤侵袭、转移及临床预后

研究指出，发达国家约90%的实体瘤患者死于肿瘤转移。肿瘤的侵袭转移机制非常复杂，与肿瘤患者的疾病类型及临床预后相关。Ye等［12］指出，CD1+33胶质瘤细胞与TAMs上清液共培养后，侵袭性明显加强;加入TGF-β1抗体CD1+33后细胞侵袭性明显减弱，提示TAMs能够加强肿瘤细胞侵袭，其机制可能与调控TGF-β1信号通路有关。Chen等［13］指出，乳腺癌TAMs能够产生大量趋化因子CCL8，其在血液及肿瘤基质的表达与肿瘤转移相关，可能是通过PITPNM3激活细胞内钙离子信号通路，抑制PITPNM3下游信号通路的活性从而促进乳腺癌的侵袭及转移。Mukhtar等［14］认为，TAMs能够分泌表皮生长因子、基质金属蛋白酶9(MMP-9)促进肿瘤转移。Lee等［15］在研究卵巢癌时发现，TAMs具有促进癌症进展的作用，其机制可能是调控Gas6/Axl-NF-κB信号通路。

肿瘤微环境中，肿瘤细胞和炎症细胞被细胞外基质环绕，它们的生长、转移能力大部分取决于周围的细胞外基质及其调控。在整个过程中，肿瘤细胞与细胞基质之间的黏附起决定作用。Roussos等［16］指出，TAMs在细胞外基质上的游走、黏附、穿梭是肿瘤远处转移的必经之路，主要表现在TAMs能够分泌降解细胞外基质的MMP-2、MMP-9、尿激酶型纤溶酶原激活因子，细胞外基质的降解有利于肿瘤细胞的逃避和转移;作为细胞外基质主要成分的弹性蛋白及胶原在癌细胞迁移中也发挥重要作用。因此，肿瘤细胞的生长及侵袭能力大部分依靠细胞外基质。Obeid等［17］指出巨噬细胞游走抑制因子(MIF或者MMIF)也能够促进基质金属蛋白酶释放，降解细胞基底膜，为肿瘤细胞的侵袭和转移创造条件。更为重要的是，由巨噬细胞、内皮细胞及肿瘤细胞构成肿瘤微环境转移这一观点的提出，有望成为预测人类原发性乳腺癌是否存在转移的指标。此外，研究表明在转移性乳腺癌中，作为造血细胞刺激因子，高水平的集落刺激因子1(CSF-1)在局灶性肿瘤中分泌较高，并且在癌症进展过程中出现高表达，提示其可能与癌症转移相关，抑制CSF-1或者表皮生长因子的表达能够抑制所有类型细胞的迁移［18］。

在肿瘤的治疗过程中，肿瘤复发及转移是导致肿瘤治疗失败的首要原因。但是导致肿瘤治疗失败的因素有多种，肿瘤微环境的改变是其中之一。一些学者认为，TAMs也与肿瘤复发及转移密切相关。大量文献也亦证实在大多数实体瘤中，TAMs的数量与疾病的不良预后相关［2］。Jézéquel［19］通过纳入1 322例乳腺癌患者，对其进行单变量生存率分析，发现CD6+8巨噬细胞数量的上升通常表现出短时间的无病生存率。在2004年国际PHRC的研究也证实，低水平CD6+8的TAMs能够获得更好的无转移生存率。Ryder等指出，在晚期甲状腺癌患者组织中，高度聚集的TAMs往往提示更低的生存率，其可能是通过CXCL8-CXCR1/2信号通路来促进肿瘤进展;研究也进一步证实TAMs的数量与甲状腺乳头状癌的淋巴结转移密切相关;根据TNM分期，Ⅲ/Ⅳ期患者组织中TAMs数量高于Ⅰ/Ⅱ期。Zhang等［3］研究指出，高密度的TAMs与乳腺癌、膀胱癌的晚期临床分期相关; TAMs在胃癌、头颈部肿瘤中的聚集提示不良预后，但在结肠癌中的出现预示较好的临床预后。综上所述，在肿瘤的临床治疗及疗效评价过程中，TAMs有望成为临床预后预测指标。

3　TAMs与肿瘤化疗多药耐药

肿瘤耐药是化疗治疗失败的主要原因，目前尚缺乏有效的解决肿瘤耐药的方法及途径。因此，通过逆转或者增加癌细胞对化疗药物的敏感性从而达到肿瘤治疗的难题亟待解决。研究表明，TAMs与肿瘤细胞的耐药性具有密切联系，去除肿瘤间质中的TAMs细胞可使胰腺癌细胞增强对吉西他滨的敏感性，其原因可能是TAMs上调了胞嘧啶核苷脱氨酶的表达水平。Yang等通过用T淋巴细胞激活剂佛波醇(PMA)、IL-4/IL-13诱导THP-1单核细胞向M2型巨噬细胞分化产生TAMs，进一步研究显示TAMs及其上清液能够阻止紫杉醇作用的肿瘤细胞凋亡，从而引起化疗耐药，其耐药机制的发生可能是通过IL-10/STAT3/Bcl-2信号转导通路，TAMs通过分泌IL-10引起抗凋亡基因Bcl-2表达增高及上调肿瘤细胞内STAT3信号。相反，通过阻断TAMs内IL-10分泌，则可使STAT3活性减弱及Bcl-2mRNA的表达下降。TAMs通过持续产生促血管生成因子产生紊乱的血管网络，而这种血管网络能够延缓化疗药物向肿瘤组织弥散。另有研究指出，部分TAMs能够抑制T细胞的抗肿瘤应答，最终导致肿瘤对化疗药物的不敏感性。

综上所述，TAMs在未来癌症治疗领域具有强大潜力，但其影响癌症侵袭、转移的机制尚未清楚，仍需继续探索。值得肯定的是，TAMs在肿瘤侵袭、转移、耐药等多方面均具有重要作用，靶向TAMs的治疗策略有望成为恶性肿瘤治疗的主要手段。

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收稿日期:( 2015-7-9)

通信作者:邹彦，罗清

基金项目:国家自然科学基金(81260397);贵州省科技厅科学技术基金(2013GZ60984);遵义市科技局(遵科合人(2014)9号);贵州省遵义市汇川区科技局(20120724)。

文章编号1002-266X(2015)37-0096-03

文献标志码:A

中图分类号:R730.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.039