486例慢性乙型肝炎患者肝组织病理学变化与肝功能指标的相关性研究*

霍雪平，谢琴秀，江晓平，蔡群，张亚飞，李家斌，胡向阳

486例慢性乙型肝炎患者肝组织病理学变化与肝功能指标的相关性研究*

霍雪平，谢琴秀，江晓平，蔡群，张亚飞，李家斌，胡向阳

作者单位：230000合肥市安徽医科大学第一附属医院感染病科（霍雪平，谢琴秀，江晓平，蔡群，张亚飞，李家斌）；病理科（胡向阳）

第一作者：霍雪平，女，27岁，硕士研究生。主要从事肝脏病理学研究。E-mail：478293059@qq.com

【摘要】目的了解慢性乙型肝炎患者常见的肝功能指标与肝组织学之间的关系。方法在486例慢性乙型肝炎患者，行一秒钟快速肝穿刺活检，对病理标本进行组织炎症活动度分级（G）和纤维化程度分期（S），并分别与同期检测的血清肝功能指标和患者的性别、年龄等指标进行统计学分析。对非正态分布的计量资料采用Mann-Whitney U检验，对正态分布的计量资料采用t检验，相关分析采用Spearman’s或Pearson’s双侧检验。结果在486例慢性乙型肝炎患者中，肝组织≥G2者63例（12.96%），≥S2者231例（47.5%）；248例HBeAg阳性患者的年龄为（32.9±10.5）岁，明显低于238例HBeAg阴性患者[（40.6±9.5）岁，P＜0.05]，AKP水平为（88.2±37.1）U/L，明显高于HBeAg阴性患者[（76.4+27.6）U/L，P＜0.05]；231例肝组织≥S2组年龄、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（AKP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和≥G2比例要明显高于245例

【关键词】慢性乙型肝炎；肝组织学；丙氨酸氨基转移酶；球蛋白

肝穿刺活体组织检查是了解肝组织纤维化和炎症变化的金标准，但因存在出血、感染、疼痛、误伤其他脏器等并发症和取样局限性等而限制了其在临床上的广泛开展[1，2]。肝功能指标，特别是丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）是反映肝组织损伤的重要依据[3，4]，各种乙型肝炎防治指南也将其列为抗病毒治疗时机的重要指标，但其与肝组织损伤之间的关系仍存在争议。有人认为ALT升高与肝组织学炎症或纤维化相关[5]，但更多学者认为其与肝损伤程度并无明显的相关性[6，7]，即使ALT在正常范围内也有很高比例的患者肝组织已发生纤维化或炎症坏死。本研究旨在了解慢性乙型肝炎患者常见的肝功能指标与肝组织学变化之间的关系，以帮助临床医生更好地通过肝功能了解肝组织的病变情况。

1　资料与方法

1.1病例来源2010年8月至2013年12月我科收治的486例慢性乙型肝炎患者，男性362例，女性124例，平均年龄为（36.7±10.7）岁。HBeAg阳性248例，HBeAg阴性238例。患者HBsAg阳性超过6月，未接受过抗病毒药物治疗，无合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染，无药物、毒物、酒精引起的或自身免疫性肝病。本研究方案经医院伦理委员会备案，所有患者签署知情同意书。

1.2检测使用瑞士罗氏DPP全自动生物化学分析仪及其配套试剂检测血生化指标；采用Abbott AXSYM全自动免疫分析仪和化学发光微粒子免疫法（CMIA）检测HBsAg和HBeAg（试剂由美国Abbott公司生产，上海科华生物技术有限公司提供，HBeAg阳性最低检出限为1.0 s/co）。

1.3肝穿刺在B超定位后，采用1秒钟快速切割组织法（美国Bard公司活检枪和配套16 G穿刺针）获取肝组织1.5 cm～2.2 cm，立即置于10%福尔马林液中固定。经苏木精-伊红染色和VanGe染色，根据Scheuer法[8]进行肝组织炎症分级和纤维化分期，炎症分级分为G0～G4，纤维化分期分为S0～S4。定义：明显纤维化为纤维化分期2期及以上者（≥S2）；明显炎症坏死为炎症分级2级及以上者（≥G2）。

1.4其他资料留取常规记录体质量、腰围和家族史等。

1.5统计学方法应用SPSS 16.0统计软件包完成，对非正态分布的计量资料以[中位数（四分位数间距）]表示，采用Mann-Whitney U检验；对正态分布的计量资料以（x±s）表示，采用t检验；采用Spearman’s 或Pearson’s相关分析，采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 486例慢性乙型肝炎患者的一般特征在486例慢性乙型肝炎患者中，392例（80.7%）血清ALT<2× ULN。HBeAg阳性患者年龄明显低于HBeAg阴性组，AKP水平明显高于HBeAg阴性组，而在性别、ALB、GLO、AST和GGT方面，两组均无显著性差异（P>0.05，表1）。

2.2肝组织炎症分级和纤维化分期情况本组患者均存在一定程度的炎症和坏死，炎症分级在G1～G3间，423例（87%）表现为轻度炎症坏死（

2.3 HBeAg阳性与阴性慢性乙型肝炎患者肝组织炎症/纤维化与肝功能指标的相关性对486例慢性HBV感染者按HBeAg状态不同分成两组，分别研究肝组织损伤与肝功能各指标之间的相关性。在HBeAg阳性组，除GLO与肝组织炎症无明显相关、AKP与肝纤维化不相关外，其他指标与肝组织炎症或纤维化均存在不同程度的相关（P值均<0.05）；而在HBeAg阴性组，除AKP与肝组织炎症不存在明显相关、GLO和ALT与肝纤维化无明显相关外，其他指标与肝组织炎症坏死或肝纤维化间均有明显的相关性，见表3。

进一步对ALT<2×ULN的392例人群分析，在HBeAg阳性组，ALB、AST和GGT与肝纤维化相关（分别为r=-0.276，P<0.001；r=0.290，P<0.001；r=0.273，P< 0.001），AST和GGT也与肝组织炎症相关（分别为r= 0.173，P=0.016和r=0.293，P<0.001）；而在HBeAg阴性组，除ALB、AST、GGT（分别为r=-0.229，P=0.001；r= 0.172，P=0.015和r=0.239，P=0.001）外，还有AKP（r= 0.176，P=0.013）与肝纤维化相关；只有GLO与肝组织炎症相关（r=0.169，P=0.017）。

3　讨论

肝组织学检查是了解HBV感染者肝组织损伤程度、肝损伤原因等的重要手段，但它的有创性却限制了其临床的广泛应用，近年来无创纤维化指标或模型的建立是研究的热点。

肝功能的常用指标如ALB、GLO、ALT、AST、AKP 和GGT多用于评估慢性乙型肝炎患者肝脏损伤程度[10]。肝脏是合成ALB和除γ-球蛋白外多种球蛋白的重要场所，在肝损伤较重时会因合成减少而致白蛋白和多种球蛋白水平下降。由于慢性乙型肝炎病毒感染反复刺激机体免疫系统致γ-球蛋白产生增加。另外，肝功能障碍时导致血清γ-球蛋白增加，故ALB和GLO被认为是慢性肝损伤的重要指标[11]。ALT、AST、GGT和AKP均会因肝细胞或胆管细胞炎症而升高，近年许多学者认为AST和GGT与肝纤维化相关，也是用于建立无创纤维化模型的重要指标[12，13]。本研究也发现AST、GGT、ALB与肝组织学之间有类似的结果，但发现在ALT<2×ULN的慢性乙型肝炎患者GLO与纤维化无关，而在HBeAg阴性患者，GLO与炎症分级相关，可能的机制是HBV感染者肝组织急性时相反应蛋白浓度增加，α1、α2和β球蛋白合成增加[14]，而纤维化可能与γ-球蛋白相关，而该研究未行蛋白电泳检测，对研究结果会带来影响，判断明显炎症的截断点还需进一步研究。

许多学者认为ALT是反应肝脏炎症的重要指标。随着血清ALT的增高，肝脏的炎症活动度和纤维化分期加重[15]。但也发现ALT正常的部分慢性乙型肝炎患者存在明显的肝纤维化甚至肝硬化[16，17]。我们的研究结果显示在HBeAg阳性感染者中ALT与肝纤维化和炎症坏死均存在相关性，而在ALT<2×ULN的HBeAg阳性和阴性感染者中，ALT与肝纤维化/炎症均不存在明显的相关性，这是否说明ALT在>2× ULN时能在一定程度上反应肝组织炎症坏死，而在HBeAg阴性或ALT<2×ULN的HBeAg阳性人群中ALT不能很好地反映肝损伤程度，值得研究。本组资料显示ALT≥2×ULN人群明显炎症坏死的比例高于血清ALT正常组和轻度升高组。事实上，已经有许多学者认为，应对ALT处在正常高限，也就是说在ALT接近40U/L的人群，需行肝组织学检查或无创的肝硬度值检查[18～20]。本研究也提示，在ALT<2×ULN的HBeAg阳性和阴性感染者中，ALT不能作为抗HBV治疗或肝组织学评估的指标，建议行肝活组织检查以决定是否需要抗病毒治疗。

本研究结果提示：（1）肝组织纤维化与血清AST、GGT、ALB相关，而肝组织炎症程度与血清ALT或GLO不相关；（2）在HBeAg阴性者或ALT<2×ULN的HBeAg阳性者，ALT水平不能很好地反映肝脏炎症或纤维化程度，即使ALT正常也可能有明显的纤维化甚至肝硬化，对高危人群需要决定是否抗HBV治疗时可考虑行肝组织学检查；（3）血清GLO升高可能提示HBeAg阴性者肝组织存在炎症损伤。

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（收稿：2014-12-30）

（本文编辑：陈从新）

·病毒性肝炎·

Pathological changes of liver tissues in 486 patients with chronic hepatitis B

Huo Xueping，Xie Qinxiu，

Jiang Xiaoping，et al. Department of Infectious Diseases，First Affiliated Hospital，Anhui Medical University，Hefei 230032，Anhui Province

【Abstract】Objective To investigate the relationship among serum ALT，AST，GGT，GLO levels and liver tissue injuries in patients with chronic hepatitis B. Methods 486 patients with chronic hepatitis B viral infection were retrospectively analyzed.The histopathologic examinations of liver biopsies were performed in all of them. The liver histological activity index（grading，G）and the fibrotic stage（S）were obtained. And the serum liver function index，the patient's gender，age and other indicators were also recorded. The data was measured by Mann-Whitney U test，or by using t test，and we used Spearman's or Pearson's for correlation analysis. Results Out of 486 patients with chronic hepatitis B，63（12.96%）had liver grading of≥G2，and 231（47.5%）had liver fibrosis of≥S2，and the age was significantly lower in 248 HBeAg-positive group than in 238 HBeAg-negative group[（32. 9±10.5）yr vs.（40.6±9.5）yr，P<0.05]，and AKP levels was significantly higher than in HBeAg-negative group（P＜0.05）；the serum AST，AKP，GGT levels in patients with liver fibrosis of≥S2were significantly higher，but serum ALB levels were lower than those in patients with

【Key words】Hepatitis B；Liver histology；Alanine aminotransferase；Globulin

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.007

通讯作者：谢琴秀，E-mail：13856961525@163.com

*基金项目：中华医院感染控制研究基金（编号：ZHYG2014-0012）