干扰素治疗白细胞减少慢性丙型肝炎患者疗效观察*

高晓红 东 冰 丁 锋 屈军校 任迎全 王 台 赵培东

延安大学附属医院感染科 (陕西 延安，716000)

我院2008年1 月至2014年1 月对WBC 低于3.0×109/L 且反复转氨酶升高的CHC 患者，应用Peg-IFNα -2b 治疗取得一定效果，现分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 105 例CHC 患者来自2008年1 月至2014年1 月住院或门诊病例。诊断符合2004年《丙型肝炎防治指南》［1］，纳入标准:①抗-HCV 阳性;②HCV RNA 检测＞1000IU/ml;③ALT、AST 持续或反复升高，排除其他可引起转氨酶升高的因素;④应用多种保肝降酶药物，转氨酶难以控制;⑤B 超提示肝光点增粗，增强，和(或)脾大;⑥病程6 个月至10年;⑦实验室检查WBC ＜3.0 ×109/L。105 例患者中男84 例，女21例;年龄21～65 岁，平均38.9 岁;体重50～80 kg。在患者知情同意，并签署知情同意书后，随机分为A、B、C 3 组。A 组23 例，其中男19 例，女4 例;年龄23～62岁，平均38.5 岁;体重50～80 kg。B 组52 例，其中男42 例，女10 例;年龄21～63 岁，平均39.5 岁;体重50～80 kg。C 组30 例，其中男23 例，女7 例;年龄32～65 岁，平均38.9 岁，体重50～80 kg。在性别、年龄、体重、临床表现、实验室检查等方面经统计学处理3 组间差异无显著性意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 3 组患者均使用保肝降酶药物，A、B组在使用保肝降酶药物基础上，A 组加用Peg-IFN α-2b(Merksharp ＆ Dohme limited)50μg/次，1 次/周;B组加用IFN α(北京三元基因工程有限公司)1MU/次，1 次/隔日，均皮下注射。利巴韦林(四川美大康药业股份有限公司)300mg/次，两组患者均口服，3 次/d，4周后检测血常规，根据患者情况(中性粒细胞绝对计数≥0.75 ×109/L)，渐将IFN 剂量加大，密切监测血常规及不良反应，必要时采用维生素B4 及鲨肝醇片，或使用粒细胞集落刺激因子皮下注射。最后Peg-IFN α-2b达到80μg/次，1 次/周;IFN α 达到3MU/次，1 次/隔日。C 组患者仅使用保肝降酶药物。疗程1年。

1.3 检测项目及试剂仪器 分别观察3 组患者治疗前及治疗结束时转氨酶、肝纤维化指标、B 超、HCV RNA ＜1000IU/ml 及WBC ＞3.0 ×109/L 例数。应用实时荧光定量PCR 方法检测HCV RNA 载量(达安基因股份定量检测试剂检测，仪器为美国PE-5700);应用全自动生化分析仪DADE BEHRING Dimension Rxl Max 检测肝功能(试剂为Dade Behring，Inc 产品);采用放射免疫分析法检测肝纤维化指标(北京北方生物技术研究所试剂盒，仪器为国营二六二厂生产XH-6020r 免疫计数器);应用电阻抗法激光散射原理检测血常规(仪器试剂为希森美康2100)。B 超为GE 公司LogiQ 9。

2 结果

2.1 3 组患者治疗前后肝功能及肝纤维化指标检测情况 见表1。

表1 3 组患者治疗前和治疗1年时血清肝功能肝纤维化指标比较(±s)

表1 3 组患者治疗前和治疗1年时血清肝功能肝纤维化指标比较(±s)

与C 组同时段比较，* P ＜0.05;与B 组同时段比较，#P ＜0.05

2.2 3 组患者治疗前后B 超结果 见表2。

表2 3 组患者治疗前后B 超各项指标比较 ［n(%)］

2.3 3 组患者治疗前后HCV RNA ＜1000IU/ml 及WBC ＞3.0 ×109/L 比率 见表3。

表3 三组患者治疗前后HCV RNA、WBC 指标比较［n(%)］

2.4 不良反应 A、B 两组患者均出现发热，血细胞减少、感冒样综合征、头痛、消瘦，脱发等不良反应;A 组2例出现甲状腺功能轻度异常，B 组1 例。对症处理后均未发生其他严重不良反应。

3 讨论

多数CHC 患者病情隐匿进展，经过10～20年约20%患者发展成肝硬化，20年后约1%～5%患者发展成肝细胞性肝癌。丙型肝炎的慢性化与持续性病毒血症有密切的关系。及时应用有效的抗病毒药物清除病毒，对于阻断病情的进展具有重要意义。

IFN 是一组具有多种功能的活性蛋白质(主要是糖蛋白)，是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱抗病毒、影响细胞生长、分化以及调节免疫功能等多种生物活性。IFN 是一种非常重要的免疫调节剂，它可以明显增强免疫细胞的活性，促进免疫细胞对病毒的清除作用，还可以保护未感染的细胞免受病毒感染。1991年，美国FDA 批准IFN α 用于治疗丙型肝炎。从远期疗效看，多项长达10年的随访研究证实，IFN 治疗慢性病毒性肝炎可以显著降低肝硬化和肝癌的发生率。

在体内与体外研究表明，Peg-IFNα-2b 的生物活性来自于其组成成分重组人IFNα-2b。IFN 在细胞表面通过与特异性细胞膜受体结合而发挥其细胞活性。IFN 一旦与细胞膜受体结合后，可启动一系列复杂的细胞内过程，包括某些酶的诱导。据认为这一过程至少是IFN 细胞应答的部分原因，包括在感染了病毒的细胞内抑制病毒复制、抑制细胞增殖以及增强巨噬细胞吞噬活动、增加淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒性等一系列免疫调控活动。所有这些过程均产生了IFN 的治疗效应。

HCV 属于黄病毒科，单股正链RNA 病毒，其感染的最大特点是极易演变为慢性，目前应用IFN 是治疗丙型肝炎最重要的方法［2-4］。

本研究所选CHC 患者均为WBC ＜3.0 ×109/L，从WBC 减低的原因分析，本身病毒感染即可导致WBC减低，而IFN 的作用就在于抗病毒作用。应用IFN 导致WBC 和血小板减少的原因还不明，专家分析可能与使用干扰素后血液成分在主要脏器和外周血中分布不一有关。有一个现象也许可以证明这一假设。因为其他原因的WBC 和血小板减少症者，其发生细菌感染的概率比常人要大，而使用IFN 导致的血小板和WBC 减少者，治疗期间很少发生细菌性感染，说明这些患者体内WBC 总数可能没有减少。故此类患者在排除血液系统其他疾病的情况下，密切监测血常规，从初始低剂量IFN 皮下注射，患者可以耐受其不良反应。根据患者情况，渐将剂量加大。必要时辅助升白细胞药物，部分患者WBC 反而随着IFN 的应用，逐步提高，最后IFN 也达到标准用量，患者出现良好的生化学应答及病毒学应答，肝组织学得到明显改善，病情稳定。抗病毒效果好可能与所选患者肝脏炎症及纤维化级别高有关。

本研究中Peg-IFNα-2b 在HCV RNA 转阴率及快速病毒学应答方面以及肝脏炎症及肝组织学改善方面优于普通干扰素，与本人既往研究结果［5］有差异，分析可能与样本量有关系。多数学者的观点［6-8］，快速病毒学应答者，持续应答率高，在本研究中，还有待进一步随访观察。治疗1年时WBC 达到正常值的患者均出现HCV RNA 转阴，炎症活动及纤维化得到改善，而HCV RNA 未转阴者，治疗1年时WBC 仍然少于3.0X109/L，分析与干扰素用量有关。即使治疗后HCV RNA 未转阴的患者，也可见转氨酶及肝纤维化指标明显下降，说明抗病毒治疗对肝脏炎症活动及纤维化有所改善。对于白细胞减少CHC 患者，干扰素联合利巴韦林治疗还是单用干扰素治疗，对患者炎症指数，肝脏组织学改善以及预后的影响还有待进一步研究。

［1］中华医学会肝病学分会中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南［J］.中华肝脏病杂志，2004，12:194 -198.

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［5］高晓红，潘怀强，丁锋，等.分层抗病毒治疗慢性丙型肝炎白细胞减少30 例疗效观察［J］.陕西医学杂志，2011，40(9):1174-1176.

［6］曹振环，柳雅立，郑艳红.不耐受标准治疗方案慢性丙型肝炎患者的低剂量干扰素治疗［J］.中华肝脏病杂志，2012，20(1):20 -24.

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