恩替卡韦联合六味五灵片治疗代偿期乙型肝炎肝硬化临床研究

2015-03-23宋建华汪明明

中西医结合肝病杂志 2015年2期

宋建华汪明明

1.山东省邹平县人民医院消化内科 (山东滨州，256200) 2.济南市传染病医院肝病科

HBV 的持续复制以及由此引发的免疫介导反应是导致肝细胞炎性坏死和肝纤维化进展的重要因素，因此，规范的抗病毒治疗和有效的抗炎保肝治疗，对延缓和逆转肝纤维化进展具有重要意义［1］。为进一步探讨和比较单纯抗病毒治疗与联合保肝治疗的效果，我们进行了恩替卡韦和六味五灵片治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 87 例患者为2011年1 月至2013年1 月在本院门诊及住院患者，诊断均符合《病毒性肝炎防治方案》中活动性乙型肝炎肝硬化(代偿期)诊断标准。所有患者治疗前HBV DNA ＞104copies/ml，HBeAg 阳性;ALT ≥2ULN，TBil ＜51.3 μmol/L，排除肝硬化失代偿期、肝癌及合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精或脂肪性肝病、药物性肝病等，近半年未用抗病毒药物治疗。随机分为治疗组47 例，对照组40 例。治疗组中男28 例，女19 例，年龄28～61 岁，平均47.5 岁，病程2～30年，平均10.7年。对照组中男26 例，女14 例，年龄27～60岁，平均45.2 岁，病程2.5～35年，平均11.9年。两组患者在年龄、性别、病程等方面比较差异无显著性意义。

1.2 治疗方法对照组患者口服恩替卡韦分散片(正大天晴药业)，0.5mg/次，1 次/d，其间不用其他抗纤维化及降酶药物。治疗组患者在对照组基础上，加用六味五灵片(山东世博金都药业)口服，1.5g/次，3 次/d。治疗时间为52 周。并签订患者知情同意书。

1.3 观察指标与方法采用日立7600 全自动生化分析仪检测肝功能;采用PCR 法检测HBV DNA 定量(HBV DNA 最低检测值为103copies/ml)，试剂盒由深圳凯杰公司提供;采用放射免疫法检测肝纤维化指标［血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)］;采用彩色多普勒超声仪检测门脉内径、门脉最大流速及脾脏厚度。

1.4 统计学方法计数资料用χ2检验，计量资料以±s 表示，采用t 检验，当P ＜0.05 时视为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标变化情况见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标变化的比较(±s)

与本组治疗前比较，* P ＜0.05;与对照组治疗后比较，#P ＜0.05

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化指标检测情况见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化比较(±s，ng/ml)

与本组治疗前比较，* P ＜0.05;与对照组治疗后比较，#P ＜0.05

2.3 两组患者治疗前后超声影像学检测情况见表3。

表3 两组患者治疗前后超声影像学指标变化比较(±s)

与本组治疗前比较，* P ＜0.05;与对照组治疗后比较，#P ＜0.05

2.4 两组患者HBV DNA 和HBeAg 转阴率比较治疗52 周后，治疗组HBV DNA 不可测率为87.2%，明显高于对照组(70.0%，P ＜0.05)，而两组HBeAg 转阴率比较则差异无显著性意义(P ＞0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗后HBV DNA 和HBeAg 转阴率比较［n(%)］

3 讨论

众所周知，HBV 复制介导的肝组织炎症反应是肝纤维化病情进展的关键因素，所以，最大限度地抑制HBV 复制是阻止肝纤维发展的重要措施。目前，国内外对乙型肝炎肝硬化患者进行抗病毒治疗已达成共识，最新的国内外乙型肝炎防治指南均指出代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗具有重要意义，并指出恩替卡韦(ETV)是首选药物［2］。而肝纤维化的中心环节是肝星状细胞(HSC)的激活，激活后的HSC 促进细胞外基质(ECM)的合成而导致纤维化。在初级阶段，HSC 是由邻近细胞通过旁分泌机制激活，活化的HSC 亦可合成分泌因子，自我进一步激活，这种分泌途径一旦开放，即使没有病因的进一步刺激，肝纤维化仍可持续进展［3］，因此，在积极抗病毒治疗的同时抗肝纤维化治疗，即减轻肝脏炎症、抑制胶原纤维形成，促进胶原降解等治疗亦有重要意义。

近年来，中药在抗肝纤维化治疗方面显示出良好前景，临床应用取得一定的效果［3］。六味五灵片是由五味子、女贞子、连翘、莪术、苣荬菜、灵芝孢子粉六味中药组方而成，具有滋肾养肝，活血解毒等功效，其中五味子酸敛益阴，现代研究表明其具有降酶护肝，保护和修复肝细胞，清除脂质过氧化物和自由基的作用［4］，五味子乙素具有降低HSC 胶原基因表达合成作用［5］;女贞子具有滋阴补肾的作用［6］;苣荬菜具有清热解毒的功效，有效成分含有齐墩果酸，有良好的抗炎、抗肝纤维化作用;莪术可以活血化瘀，改善肝脏微循环［7］，其有效成分莪术醇不仅对HSC 增值有非常显著的抑制作用，而且还能显著抑制HSC 自分泌转化生长因子-β1(TGF-β1)［8］;灵芝孢子粉具有免疫调节的功效，能诱导机体产生内源性干扰素［9］。本研究中，治疗组的HBV DNA 转阴率明显高于对照组(P ＜0.05)，可能与灵芝孢子粉能够提高机体的抗病毒能力有关。此外，现代药理研究还显示灵子孢子粉可减少肝脏胶原沉积，显著降低TGF-β1、基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP)-1 的表达，抑制HSC 活化［10］。以上均说明了六味五灵片能从多靶点、多环节对抗肝损伤的作用。李广明等［11］通过对42 例乙型肝炎肝纤维化患者的临床研究得出:六味五灵片能显著降低血清单胺氧化酶(MAO)及TGF-β1水平，从而减少ECM 的合成，阻断肝纤维化的发展。此外，安纪红［12］也指出:六味五灵片能有效降低血清ALT、AST 活性及肝组织胶原含量，降低肝纤维化指标，促进沉积于肝内的结缔组织降解与重吸收，抑制肝纤维化进展。

六味五灵片可通过多种机制降低转氨酶，调节机体免疫，抑制肝纤维化及协同抗病毒作用。本研究证实，恩替卡韦联合六味五灵片治疗后，患者多项肝纤维化指标及转氨酶、HBV DNA转阴率等指标改善程度均明显优于单用恩替卡韦组，提示两药联合治疗具有协同作用，有利于阻止或延缓肝硬化进程。

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