肝纤维化诊断方法的现状简述

江训猛 刘 桢

江西中医药大学2014 级研究生班 (江西 南昌，330000)

病毒性肝炎、酒精中毒、血吸虫感染等导致的慢性肝病是我国最多发的常见病之一。肝纤维化是大多慢性肝病的共同病理过程，炎症、肝星状细胞和Kupffer 细胞激活、细胞外基质(ECM)的合成及降解能力的改变、某些细胞因子的释放是启动肝纤维化的重要因素。肝纤维化可进一步发展为肝硬化甚至肝癌，患者病死率相当高，生活质量也相当差。在世界范围内，肝硬化的年发病率达100(25～400)/10 万，每年约3%～6%的肝硬化患者会发生肝癌，我国每年死于肝癌人数约11 万人，占全世界肝癌死亡人数45%［1］。目前公认，肝纤维化有时可以逆转但肝硬化难以逆转。如能阻断、减轻乃至逆转肝纤维化，就能在很大程度上改善各种肝病的预后，而肝纤维化的早期检测是早期干预的前提。

1 肝组织活检

肝组织活检是肝纤维化检测的“金标准”，但肝活检仍有许多不足之处:①创伤性检查的限制性:不易被患者接受，约0.3%发生肝穿刺后严重合并症，难以反复检测而不能判断肝纤维化的进程［2］。②病变和评估系统的影响:肝纤维化的不均匀性及评估系统的差异［3～6］。③标本差异:肝活检获取的肝组织仅是整个肝脏的5 万分之一，标本太小可出现纤维化分期低估，肝硬化的漏诊可达15%～30%［7］。标本长度不够和标本破碎造成的标本错误是病理诊断失败的常见原因，由其引起的分级和分期假阴性分别占10.1%和4.5%，主要与标本太小有关;而纤维化分期的假阳性发生率3.5%则主要与标本破碎有关［8］。肝脏表面楔形活检标本也可能给诊断带来假象，正常肝包膜下纤维组织丰富，在低氧、缺血或免疫介导的肝损伤时，肝包膜下病变受累更明显，易误诊肝纤维化或肝硬化。④观察者差异:组织学分析活检标本需有经验和技能，但仍然存在主观倾向，易在观察者内和观察者之间产生差异［9，10］。此外，肝纤维化是一个损伤和修复的动态过程，通过一次肝穿不能把肝纤维化发展的过程全程监测。另外，肝活检无法量化纤维化的程度［11］。Poynard 等近来研究显示，当肝活检和血清学检测结果不一致时肝活检诊断的失败率是血清标志物的7 倍以上［12］。

2 肝纤维化无创诊断方法

目前已建立的肝纤维化无创诊断方法主要有影像学检查、血清学标记物和肝纤维化程度预测的简易无创模型。

2.1 影像学检查 包括超声、CT 和核磁共振，常规的方法只能在肝纤维化晚期即发生肝硬化和门脉高压时出现异常图像［13］，不利于早期诊断。最新应用的瞬时弹性超声Fibroscan、弹性成像MRI 等已显示出较高的诊断价值，是近年来受到广泛关注的一种无创诊断方法。Sandrin 等［14］用瞬时弹性记录仪来评估106 例慢性丙型肝炎(CHC)肝纤维化，认为弹性波传播速度与肝纤维化(METAVIR 标准)直接相关。但最近研究证明，在慢性乙型肝炎(CHB)患者中，Fibroscan 检测的弹性波传播速度不能作为纤维化程度的预测因素，其与肝活检有明显不一致性［15］。另外，肥胖或超重的患者由于其弹性波或超声逐渐减弱，导致肝脏硬度无法测定［16］。有文献报道，高体质量指数、高年龄、肋间隙狭窄以及合并腹水的患者［13］测定成功率降低。此外，此检测要求设备昂贵、操作技术难度大、主观随意性强，难以在临床推广普及。且目前的瞬时弹性成像主要针对丙型肝炎患者，而对CHB 患者或其他肝脏疾病的研究较少。

2.2 血清学诊断指标 血清生化指标可分为直接指标和间接指标。直接指标即ECM 以及与ECM 转化有关的其他物质，如透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢNP)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘蛋白(LN)、基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、转化生长因子β1 等。间接指标是指可反映炎症活动及纤维化程度的相关指标，如血小板(PLT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、α2 巨球蛋白、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBil)、载脂蛋白A1(ApoA1)等。其中HA为ECM 中最重要的糖胺多糖成分，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损、炎症活动状况，有研究认为HA 是反映肝纤维化最具价值的血清学标志物［16］。LN 为基底膜中特有的非胶原性糖蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，但用其判断肝纤维化程度尚不够敏感，只能作为活动性纤维化的指标［17］。经糖化及羟化的Ⅲ型前胶原在端肽酶的作用下切去氨基端及羧基端的球形肽，形成Ⅲ型胶原纤维沉积于细胞外间质中，因此血清中PⅢNP 可以间接反映肝脏胶原的合成代谢，动态监测肝脏纤维化的活动性。Ⅳ-C 可较灵敏地反映肝纤维化过程，是肝纤维化的早期标志之一。上述4 项直接指标的诊断价值虽已较明确，但这些诊断指标，不仅相对昂贵、比较单一，而且往往受到诸多因素如肝脏炎症、肝脏代谢或清除能力下降等的影响而缺乏特异性，不能全面反映肝纤维化的严重程度，诊断价值有限，仅仅只能作为参考，不利于作为普通的临床筛查指标推广［18］。并且以往这些指标的检测多采用是放射免疫分析法(radioimmunoassay，RIA)和酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)，ELISA 法操作繁琐，检测过程中影响因素较多，结果重复性较差;RIA 法由于受标记物的稳定性、测量范围、放射性污染、检测周期较长等因素的影响，也存在一定的局限性。

2.3 肝纤维化程度预测的简易无创模型 联合应用多指标的数学诊断模式已成共识，目前国际上建立了较多肝纤维化无创诊断模型，一般分两类:一类是以临床常规检查指标为参数构成的简单模型，包括天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数(APRI)、FIB(纤维蛋白原)-4、FornS 指数等;另一类则是包含了血清肝纤维化指标的模型，包括Fibrotest(FT)、Fibro SpectⅡ、欧洲肝纤维化组模型、FibroMeter、Hepaseore、上海肝纤维化组模型(SLFG)、FibroIndex 等(其中SLFG 和FibroIndex 是我国学者以CHB 患者为研究对象所创立的)。由于疾病谱的差异，国际上各类模型绝大多数均在CHC 患者中建立并进行验证，其次是酒精性肝病。而我国的慢性肝病病因以CHB 为主，由于病因的不同，国际上流行的相关诊断模型是否适合于我国CHB 患者，还是我国学者所建立的模型更符合国情，亦或是多模型的综合运用诊断准确性更高，目前的文献还没有对此有明确的结论。这些方法中有的已经在辨别无或轻度纤维化，以及早期肝硬化方面成功地发挥了作用，但他们对中间阶段肝纤维化(S2，S3)的判别仍有待提高。在美国肝脏病学会提出的肝损伤指标的临床应用指南中，对肝纤维化的诊断提倡应用PLT、ALT、血清前白蛋白(PA)、凝血酶原时间(PT)等4 项(此4 项简称PAPP 指数)常规指标的组合，而且对于这4 项指标分别与肝纤维化的关系国内外均有报道［19～25］。血液中PLT 数量的减少与肝硬化的程度关系密切，如慢性肝炎患者的血小板计数逐步减低，很有可能正在向肝纤维化进展;血清ALT 与肝损伤程度的关系最为密切，是肝功能检测的重要指标，当ALT 持续升高或持续恒定高于正常水平时，提示可能并发肝细胞坏死或肝纤维化且预后不良;PA 由肝细胞合成，测定其在血浆中的浓度对于了解蛋白质营养不良和肝功能不全有较高的敏感性，肝纤维化患者PA 水平均降低，且与严重程度相一致;PT 是检测外源性凝血系统最常用的实验学指标，当肝脏疾病引起肝细胞损害时，肝脏合成凝血因子功能减低，引起维生素K 依赖因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)等合成减少，血浆循环抗凝物质增多，FIB 含量减低，从而使PT 延长，PT 的测定值和异常率与肝功能损害程度均呈正相关。PAPP 指数在肝纤维化S0～S4期进展过程中呈逐渐升高趋势，与肝损伤和肝纤维化程度成正相关。PAPP 指数判断标准见表1。

表1 PAPP 指数各项指标计分评判标准

3 展望

随着肝纤维化基础研究的不断深入、血清学无创诊断模型的日益完善以及影像学技术的飞速发展，肝穿刺“金标准”越来越受到质疑。根据近年来研究所得出的各个血清学诊断模型的诊断价值，未来慢性肝病患者肝脏纤维化程度的诊断将可能采用血清学+影像学+肝穿刺的综合模式。先用无创方法诊断一部分患者，无法诊断的患者行肝穿刺检查。

值得提出的是，对于临床决策而言，一个能反映纤维化发生(fibrogenesis)的检验比仅仅体现纤维化沉积(fibrosis)的检验更有意义，因为关键不在于有多少纤维化已经出现，而在于纤维化是否仍在形成发展中。静止的肝纤维化即使相对广泛，但如果去除损伤因子，肝脏也可代偿以维持生命。因此，建立能监测纤维化发生发展的检验系统，将有助于及时发现处于肝功能代偿状态但有进展性肝纤维化的患者，当然也能随访治疗的效果。炎症坏死的发展加之纤维生成的进展正是疾病进展恶化的关键所在，这是今后研究无创诊断方法时所应关注的。

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