影响甲真菌病预后因素的研究进展

朱小美 姚志远

影响甲真菌病预后因素的研究进展

朱小美 姚志远

甲真菌病顽固难治，目前采用的治疗方法包括局部治疗、口服抗真菌药物治疗以及口服药物和局部治疗等综合疗法，但这些方法的疗效常受多种因素的影响。影响甲真菌病预后的因素主要有甲的局部因素，包括甲真菌病的临床类型、甲板生长速度、甲板厚度、甲母质受累、甲下癣菌瘤或甲下条索状损害的影响，另外还有甲的既往感染史，遗传因素，药物的选择以及糖尿病、银屑病的影响等。其中甲的局部改变是影响预后的最主要因素。充分了解影响甲真菌病的预后因素有助于临床医生确定治疗方案以及随访时间的长度，从而有助于提高甲真菌病的治愈率，改善患者生活质量。

甲癣；预后；抗真菌药

甲真菌病是皮肤癣菌、非皮肤癣菌霉菌及酵母菌等真菌侵犯甲板或甲下组织引起甲感染的总称。研究表明，甲真菌病的患病率约为2% ～14%［1］。人群中大约一半的甲病变是由甲真菌病引起，占皮肤真菌感染总数的三分之一［2］。甲真菌病不仅关系到患甲的美观，还涉及医疗、社会和心理问题。患者主要关心的是甲真菌病是否会传染到其他指（趾）甲或其他人，以及由甲变形引起的社交问题。因此，甲真菌病的治疗是非常有必要的。然而，其疗效却受各种因素影响。若能及早发现导致甲真菌病患者使用标准疗程治疗后仍预后较差的因素，就可以早期对治疗方案进行调整。对不良预后因素的了解可以帮助医生确定治疗方法（外用药物治疗，口服药物治疗，拔甲，综合治疗等）以及治疗和随访时间长度，从而提高甲真菌病的治愈率。

1 甲的局部因素

1.1 甲真菌病的临床类型：甲真菌病根据病变起始部位及病甲形态分为以下几型：白色表浅型、远端侧位甲下型、近端甲下型、全甲毁损型、甲内型。甲真菌病的临床类型对疗效有重要的影响：白色表浅型甲真菌病疗效最好，全甲毁损型疗效较差［3］。白色表浅型甲真菌病真菌从甲板表面直接入侵，治疗时较少累及甲床和甲母质，极少存在甲剥离，预后良好。全甲毁损型甲真菌病是各型甲真菌病发展的最终结果，甲床及甲母质广泛受累，常见甲剥离，预后较差。累及甲侧缘的甲真菌病在系统应用抗真菌药物后预后仍较差，此观点已被许多学者认同。可能是由于该类型甲真菌病减少了指（趾）甲与甲床侧缘的粘连，使药物很难渗透到甲板的缘故［4］。

1.2 甲板生长速度：足趾甲和手指甲的生长速度分别约为每月1 mm和3 mm。甲生长速度快的患者可能会取得更好的疗效［4］。当使用伊曲康唑、特比萘芬或者氟康唑这些抗真菌药物治疗甲真菌病时，其疗效与甲的生长速度有一定相关。然而，也有研究并未发现甲真菌病治愈率和指甲生长速度的相关性［5］，可能与他们所研究的病例数较少有关。

1.3 甲板厚度：多项研究认为，如果患甲甲板厚度＞2 mm或者伴有甲下角化过度，治愈率也会受到影响。有研究显示，甲板过厚导致不能达到完全治愈的相对危险度较高，但该研究并未给出甲板过厚的具体定义。过厚的甲板及严重的角化会使药物很难渗透到甲板，真菌难以得到清除，进而影响甲真菌病预后［4］。

1.4 甲母质受累：也是预后不良的因素。甲母质受累者与甲母质未受累者相比预后较差。研究显示，甲母质受累导致不能达到完全治愈的相对危险度较高［4］，其机制尚不完全清楚，可能是由于甲母质的感染会影响甲的生长或者甲的其他特性。此外，甲母质受累时，药物在甲母质的吸收也可能有所减少，不利于真菌的清除及预后。

1.5 广泛的甲剥离：广泛的甲剥离影响甲真菌病预后［6］，可能是由于甲剥离后会影响药物从甲床渗透到邻近甲板。治疗上可采用拔甲、化学剥脱、局部外用联合口服抗真菌药物的综合疗法，必要时可延长口服抗真菌药疗程。甲剥离累及范围小者预后相对较好。

1.6 甲下癣菌瘤或甲下条索状损害：研究表明，甲下癣菌瘤对甲真菌病预后有不良影响［4］。临床上，癣菌瘤表现为甲板内致密局限的白色肿块，可以是圆形或条状（线条状或圆锥状），去除上面覆盖的指（趾）甲，可观察到增厚的角化过度的团块。组织学上，这些位于甲板内或甲板下的角化过度的团块里包含着大量真菌，这些真菌形态多表现为呈厚壁样改变的关节孢子。真菌的关节孢子形态具有较厚的细胞壁可阻碍抗真菌药物的渗透杀伤，对口服抗真菌药的反应较差。此外，癣菌瘤角化过度的组织内含有大量空隙，真菌孢子可在其中存活数周或数月。另一个影响预后的原因可能是药物在癣菌瘤团块中不能达到足够的有效浓度。在特定状态下，生物膜的概念阐述了许多癣菌瘤独特的特点，在癣菌瘤中真菌形成的生物膜会对药物产生抵抗［7］。

甲下条索状损害通常被认为是癣菌瘤的一种，但是最近的一项研究并没有发现其影响甲真菌病治愈率［4］，可能是由于条索状损害比癣菌瘤小，药物能够渗透入条索状损害杀灭真菌却不能渗透入癣菌瘤。目前尚无文献报道癣菌瘤的大小对预后的影响，需要进一步的研究。

2 既往感染及遗传因素

存在既往感染史的甲真菌病患者预后较差［4］。临床上部分接受标准治疗后未治愈的甲真菌病患者即使再次接受标准治疗疗程，其疗效仍差强人意，由此推测，甲真菌病的疗效可能受基因的影响。已经有报道指出，甲真菌病的患者存在基因易感性，由红色毛癣菌引起的远端侧位甲下型甲真菌病（甲真菌病最常见的类型）可能与常染色体显性遗传有关［8］。

3 其他疾病对甲真菌病预后的影响

3.1 糖尿病：甲真菌病在糖尿病患者中的患病率约为17%～30%，高于人群总体患病率。有作者指出，糖尿病患者中甲真菌培养阳性率甚至高达81.5%［9］。有研究表明，血糖控制水平与甲真菌病患病率有关，在糖尿病患者中，甲真菌病疗效相对较差［10］。以非皮肤癣菌的霉菌引起的感染最多，其次是酵母菌，皮肤癣菌感染最少［9］。目前常用的抗真菌药对皮肤癣菌的疗效较好，对非皮肤癣菌的霉菌疗效较差［11］。甲真菌病在糖尿病患者中发生率高，疗效差可能与糖代谢紊乱，外周血管病变，病原菌以非皮肤癣菌的霉菌为主，周围神经病变都有一定关系［9，12］。

3.2 银屑病：是造成甲形态异常和进行性甲营养不良的一种常见的原因。有学者指出，银屑病患者的甲床破坏使甲抗感染的天然屏障受损，更容易遭受真菌侵袭，因此，银屑病患者甲真菌病患病率要高［13-15］。研究显示，伊曲康唑治疗银屑病患者甲真菌病的有效率明显低于一般人群，其有效率仅达20%［14］。可能与银屑病致使甲床受损后有利于真菌感染繁殖而不利于其清除有关。另外，Kaçar等［13］的研究显示，特比萘芬治疗银屑病患者的甲真菌病治愈率较好，但也有文献报道特比萘芬可致使银屑病加重，因此这种疗法的安全性和有效性需要更多的研究证实。此外，银屑病的系统性治疗可影响甲真菌病的预后，如阿维A酯可能导致甲沟炎，甲氨蝶呤可减慢甲生长速度［14］，系统应用免疫抑制剂可改变机体免疫状态，这些均对甲真菌病的预后产生不良影响。

4 其他因素

4.1 药物的选择及应用：甲真菌病最常见的病原菌为皮肤癣菌（在趾甲真菌感染中约占90%），其中红色毛癣菌最多；非皮肤癣菌的霉菌（如柱霉、帚霉、曲霉菌）引起的感染不常见［16］。目前常用的抗真菌药物（特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑）多为广谱抗真菌药，但各有其作用特点。特比萘芬是烯丙胺类的抗真菌药，主要针对皮肤癣菌及部分酵母菌；氟康唑和伊曲康唑是唑类抗真菌药，氟康唑主要针对念珠菌，伊曲康唑对念珠菌、皮肤癣菌、非皮肤癣菌的霉菌均有一定疗效［11］。病原菌为皮肤癣菌时，特比萘芬疗效最佳；针对念珠菌及非皮肤癣菌的霉菌引起的甲真菌病，唑类（主要是伊曲康唑）疗效较好；特比萘芬治疗念珠菌感染的疗效欠佳［16］。对某些特殊菌种（如双间柱顶孢）抗真菌药物治疗无效［17］。针对不同菌种感染选择不同的抗真菌药物是改善甲真菌病预后的重要因素，真菌培养鉴定菌种有利于临床医生选择药物，从而改善预后。

药物的利用吸收及作用疗效也需要考虑。特比萘芬、伊曲康唑是脂溶性药物，餐后服药或可乐服药是必要的。在肥胖患者，脂溶性抗真菌药物则会过多聚集在脂肪组织中，影响聚集到甲板的药物浓度，影响疗效。胃酸缺乏也会影响伊曲康唑吸收［17］。

此外，药物间相互作用是不可忽略的因素。特比萘芬和伊曲康唑均是经细胞色素P450酶代谢，特比萘芬主要是通过CYP 2D6途径代谢，伊曲康唑主要是通过CYP 3A4途径代谢。某些能诱导加速细胞色素P450代谢的药物（如利福平）［10］会减少抗真菌药物的血药浓度，对疗效有不利影响。

4.2 周围血管病变的影响：周围血管病变可能会影响甲真菌病的预后［6］。已有研究证实，甲真菌病的发病率与静脉功能不全［18］及外周动脉疾病［19］有明显相关性，但尚无研究阐述周围血管病变对甲真菌病预后的影响，需要进一步研究。

4.3 机体的免疫状态：机体处于免疫抑制状态（如艾滋病，器官移植术后）或应用免疫抑制药物（如糖皮质激素）［11］，也会对甲真菌病预后有不良影响。

5 结语

影响甲真菌病预后的因素既包括甲的局部因素（临床类型、生长速度、甲板厚度、甲母质受累、甲剥离、甲下癣菌瘤），也包括患者全身状态及其他疾病，同时药物的选择也会影响预后。因此，临床医生在制定治疗方案时应综合考虑上述各种影响预后的因素，从而确定最佳的治疗方法以提高甲真菌病的治愈率。

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Prognostic factors for onychomycosis

Zhu Xiaomei,Yao Zhiyuan.Department of Dermatology and Venereology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China

Yao Zhiyuan,Email:zryhyao@126.com

Onychomycosis is very hard to treat,and present therapeutic approaches include local treatment and oral antifungal treatment alone or in combination.Unfortunately,the treatment outcome is usually influenced by multiple factors.The prognosis of onychomycosis is mainly affected by local factors of nails,including clinical type of onychomycosis,growth rate and thickness of nail plate,involvement of nail matrix,coexistence of subungual dermatophytoma or streak-like lesions.Other prognostic factors include a history of prior nail infection,hereditary factors,choice of drugs,comorbidities such as diabetes or psoriasis,etc.Fully understanding of prognostic factors for onychomycosis can help clinicians to determine treatment protocols and length of follow-up,so as to improve recovery rate and life quality of patients with onychomycosis.

Onychomycosis;Prognosis;Antifungal agents

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.019

100029北京，中日友好医院皮肤病与性病科

姚志远，Email:zryhyao@126.com

2014-02-21）