玫瑰痤疮发病机制的研究进展

李健 郝飞

玫瑰痤疮发病机制的研究进展

李健 郝飞

玫瑰痤疮的发病机制尚未完全阐明，其治疗缺乏理论依据和针对性。近年来研究发现，玫瑰痤疮患者可能存在易感基因或神经血管调节受体相关的基因突变，在诱发因素（如螨虫、糖皮质激素、紫外线等）的刺激下，一方面表皮抗菌肽异常活化，皮肤屏障功能受损；另一方面神经通过释放神经肽，直接或间接参与皮肤免疫反应、影响血管舒张功能，并最终导致玫瑰痤疮的发生。这些新研究进展为进一步阐明玫瑰痤疮的机制及研究防治措施提供依据。

红斑痤疮；基因组学；神经肽类；免疫学

玫瑰痤疮是一种累及面部皮肤血管、毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病。临床表现为面中部为主的一过性及持久性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱，一些病程较长的患者还可出现暗红色的斑块甚至鼻赘。2004年美国国家玫瑰痤疮协会专家委员会（NRSEC）提出将玫瑰痤疮分为4种类型，即红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、鼻赘型、眼型［1］。本病的病因及发病机制尚不十分清楚。近年来，在基因、表皮抗菌肽、神经与免疫、血管与淋巴管改变等领域进行了研究，并取得新的进展。

1 基因组学研究发现

玫瑰痤疮的发病可能存在遗传学背景［2］。流行病学资料显示，玫瑰痤疮的发病女性（61.5%）多于男性，但男性发展成鼻赘的可能性远远高于女性。分布具有种族差异，如肤色较浅的高加索人发病率更高，亚洲人和非裔美国人发生率较低，说明玫瑰痤疮的遗传学倾向。近年来运用基因芯片及RT-PCR分析显示，与健康人相比，不同亚型均存在500种以上的基因表达差异。这些异常的基因涉及到血管调节如肾上腺素受体、色氨酸代谢、蛋白酶和神经源性炎症如瞬时受体电位、辣椒素受体1和垂体腺苷酸环化酶激活多肽等。相反，与血管增生相关的上调基因则十分少见。因此，玫瑰痤疮也被认为是起源于神经免疫和神经血管失调的炎症性疾病［3］。

2 天然免疫在玫瑰痤疮发病中的作用

2.1 表皮抗菌肽（AMP）及其作用：表皮抗菌肽主要由皮肤角质形成细胞分泌，能够杀死各种病原菌如革兰阳/阴性菌、病毒和真菌，最初被认为是一种内源性抗生素。AMP的正常表达是皮肤重要的防御机制，cathelicidins属于人类AMP家族成员，是目前研究的热点。LL-37是cathelicidins主要的水解产物，是首个被发现的活性AMP，具有非常强的前炎症作用。表皮丝氨酸蛋白酶（KLK）5属于激肽释放酶（KLK）家族成员之一，是cathelicidins水解过程的关键酶。LL-37能够诱导局部组织细胞、白细胞、肥大细胞和角质形成细胞释放细胞因子和趋化因子，并对大量免疫细胞具有趋化作用。Cathelicidins这些复杂的功能特别是抗菌活性和“报警”功能表明，在皮肤固有免疫中具有重要的作用。相反，cathelicidins抗菌活性受损与“报警”功能失调将成为炎症性皮肤病发病机制的重要组成部分［4-5］。

通过基因转录分析发现，cathelicidins在所有类型的玫瑰痤疮中较正常升高约2.5倍。与正常皮肤相比，玫瑰痤疮皮损中cathelicidins的mRNA转录和蛋白表达显著升高［6］。Cathelicidins表达上调及KLK5活性增强造成的cathelicidins翻译后加工障碍，是导致玫瑰痤疮发生的重要机制。

Cathelicidins升高和蛋白酶活性增强的具体机制尚不清楚，可能与维A酸-维生素D和细胞因子活化相关的信号通路有关。维生素D通路的激活对角质形成细胞表达LL-37起着重要的诱导作用。在紫外线的照射下角质形成细胞中维生素D被激活，导致cathelicidins的表达［7］，这在一定程度上可解释玫瑰痤疮为何好发生于面部。最近，另一条维生素D依赖的诱导cathelicidins的通路得到证实：在外界因素，如感染、外伤、紫外线照射、渗透障碍的刺激下，角质形成细胞发生内质网应激，激活核因子κB-C/EBPa依赖的维生素D受体，从而过度表达cathelicidins。这也揭示内质网应激在固有免疫中的全新作用［8］。

2.2 Toll样受体（TLR）2在玫瑰痤疮发病中的作用：TLR2是重要的参与皮肤固有免疫和获得性免疫反应的角质形成细胞表面受体，其配体为微生物结构分子如细胞壁残体等［9］。在玫瑰痤疮的皮损角质形成细胞中，TLR2表达水平升高并导致KLK的表达及其活性升高，从而介导固有免疫反应。玫瑰痤疮患者面部皮肤的cathelicidins水平较健康人上调，与健康人不同，这是由于TLR2的过度表达和活化导致KLK5表达水平升高，cathelicidins及其水解片段随之增加，进一步导致了血管扩张和炎症细胞聚集。毛囊虫的部分残体可诱导TLR2升高，部分研究表明，TLR2的表达和活性与玫瑰痤疮的病情及毛囊虫的感染程度成正相关［10］。有学者从玫瑰痤疮皮损中鉴定出热休克蛋白和脂蛋白，这两种物质为TLR2的激动剂，来源于玫瑰痤疮蠕形螨中分离出的芽孢杆菌。糖皮质激素能显著增强TLR2及其基因在角质形成细胞中的表达。大量数据表明，糖皮质激素能够恶化和加剧玫瑰痤疮的炎症反应［11］，美国国家玫瑰痤疮协会将这类皮疹命名为“激素诱导性玫瑰痤疮”。因此，TLR2与毛囊虫、糖皮质激素、KLK、cathelicidins在玫瑰痤疮炎症介导中存在紧密联系［12］。

这些研究大致建立了一个与蠕形螨及其他微生物、TLR、cathelicidins以及KLK5相关的复杂的炎症级联反应体系，证实天然免疫在玫瑰痤疮发病中的作用，即：在外界因素如蠕形螨、糖皮质激素的诱导下，角质形成细胞所表达的TLR2数量和活性升高，导致表皮KLK5活化，引起角质形成细胞间桥粒降解、抑制板层小体释放已经导致炎症因子的聚集，从而直接或间接导致皮肤物理屏障和免疫屏障功能受损。

3 神经系统在玫瑰痤疮发病中的作用

神经介质能诱导皮肤产生神经免疫反应，感觉神经末梢能表达TLR和KLK受体，因此，神经介质和TLR成为神经系统与固有免疫系统之间联系的基础［13］。感觉神经末梢、角质形成细胞、被活化的内皮细胞、成纤维细胞均能产生神经介质。日晒、冷、热、酒精、辣椒等诱发因素通过刺激和激活表皮神经末梢而参与玫瑰痤疮的致病过程。尽管神经源性炎症可导致炎症因子与趋化因子的释放，随之产生毛细血管扩张、水肿、短暂性和持续性红斑、烧灼感、针刺感，还可通过肥大细胞的活化而产生纤维化等症状［14-15］，但神经与固有免疫系统之间的联系尚不清楚。

由于α/β肾上腺素受体拮抗剂，如普萘洛尔能够在一定程度上改善玫瑰痤疮的症状［16］，因此，自主神经系统和感觉神经系统失调引起学者们的广泛关注。近期的研究发现，一类新的阳离子通道如瞬时受体电位通道，增加了人们对于感觉神经末梢是如何释放具有血管活性的神经肽控制疼痛和炎症机制的认识，这一机制很可能在玫瑰痤疮发病机制中具有重要意义。已知瞬时受体电位家族由7个亚家族的28个通道组成，这些通道在神经和神经相关组织包括角质形成细胞和内皮细胞上广泛表达［17］。辣椒素受体属于瞬时受体电位家族，其被热、乙醇、辛辣食物或者冷、福尔马林及化学物质等玫瑰痤疮的诱发因素所激活，释放P物质和降钙素基因相关肽等重要神经炎性和疼痛介质［14］。与正常皮肤相比，玫瑰痤疮患者的皮肤对于温度和化学物质的刺激阈值显著降低，从而在这些物质的刺激下更容易出现皮肤高反应。

研究表明，玫瑰痤疮患者可能存在易感基因或神经血管调节受体相关的基因突变，在诱发因素的刺激下，通过瞬时受体电位释放神经肽，引起特征性的瞬时潮红和水肿，随之导致炎症细胞聚集而出现短暂或持续性红斑的症状。

4 血管与淋巴管的改变

在外界因素的刺激下，神经反应引起血管调节失常是玫瑰痤疮发病的重要病理机制［6］。近期，一些研究也越来越多地强调了血管和淋巴管病理改变在皮肤炎症中的地位［15］。如炎症性皮肤中血管重塑可导致渗透性增强，被激活的血管内皮细胞表达大量受体、黏附分子，随着血流量的增加，导致更多的炎症因子涌入，形成持续性红斑等炎症表现。尽管之前的研究强调血管增生在玫瑰痤疮发病中的重要作用，而近期的研究则发现玫瑰痤疮，尤其是丘疹脓疱型，皮损中主要表现为毛细血管扩张。同样，在除眼型外的所有类型的玫瑰痤疮中，淋巴管主要表现为扩张而不是增生。这与上述的基因转录分析结果相符。

研究发现，血管活性抑制剂具有一定的抗炎症效果［15］，据此可以预期通过激活小动脉平滑肌上β2肾上腺素受体以收缩毛细血管，缓解玫瑰痤疮一过性红斑的症状以达到治疗作用［18］。这类药物是否本身具有一定的抗炎作用尚不清楚。

5 其他因素

阳光照射、情绪应激、剧烈运动、化妆品以及极端天气和温度均可能诱发玫瑰痤疮，一些特殊食物如辣椒、乙醇、热饮也可以激发玫瑰痤疮患者面部皮肤出现红斑。大量研究表明，日晒是重要的致病因素［19］。尽管有试验表明，在没有日晒的情况下，热环境同样能激发短暂性潮红，相反，在寒冷环境中，紫外线也能导致同样的症状，但由于温度的改变能够调节血管功能并影响细菌蛋白的产生，紫外线和温度改变同样能够激活感觉神经引起神经免疫反应［20］。因此，这两者对于玫瑰痤疮发病的影响仍然存在争议。幽门螺杆菌与玫瑰痤疮的关系尚不明确，有研究表明，其与丘疹脓疱型玫瑰痤疮的关系更为密切，抗幽门螺杆菌治疗能一定程度改善眼部症状［21］。

6 发病机制的研究对临床治疗的指导作用

随着研究的深入，对玫瑰痤疮的发病有了更清晰的理解，玫瑰痤疮患者可能存在易感基因或神经血管调节受体相关的基因突变，在诱发因素的刺激下，一方面表皮抗菌肽异常活化，皮肤屏障功能受损；另一方面神经通过瞬时受体电位释放神经肽，直接或间接参与皮肤免疫反应、影响血管舒张功能，并最终导致玫瑰痤疮的发生。同时也为治疗提供新的思路。如越来越多关于cathelicidins的研究数据表明，对AMP的表达实施靶向治疗可减轻皮炎。恢复AMP抗菌活性和免疫“报警”功能成为局部和系统用药的新目标。例如，降低蠕形螨负荷量或者阻断TLR2能够起到抗炎作用维A酸类药物能够降低TLR2活性，常用于治疗较为严重的玫瑰痤疮。

KLK5（KLK）活性异常增高导致cathelicidins功能失调是致炎过程的关键环节［9］。因此，抑制KLK的活性能够起到有效的抗炎症作用。研究表明，四环素类药物如多西环素具有抑制KLK5活性的功能，并且独立于抗菌作用之外，与抗感染相比，用于治疗玫瑰痤疮炎症的剂量更低。

减少皮损中cathelicidins的产生可能成为另一种治疗途径。如上所述，维生素D控制cathelicidins的表达，而中波紫外线能够通过前驱分子通路激活维生素D。因此，建议玫瑰痤疮患者防晒也是一种科学的防治方式。

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Pathogenesis of acne rosacea:an update

Li Jian,Hao Fei.Department of Dermatology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

Hao Fei,Email:haofei62@126.com

The pathogenesis of acne rosacea has not been fully elucidated,and its treatment lacks theoretical basis and specificity.In recent years,studies have found that patients with acne rosacea harbor predisposing genes or mutations in genes related to neuroregulatory and angioregulatory receptors.Under the stimulation with causative factors （such as mites,glucocorticoids,ultraviolet rays,etc）,skin-derived antimicrobial peptides are activated abnormally followed by impairment of skin barrier function,and nerves release neuropeptides which directly or indirectly take part in skin immune reaction,affect vasodilatation,and eventually lead to the occurrence of acne rosacea.These findings may provide a basis for clarifying the pathogenesis of acne rosacea and for developing strategies for its prevention and control.

Rosacea;Genomics;Neuropeptides;Immunology

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.006

400038重庆，第三军医大学西南医院皮肤科

郝飞，Email:haofei62@126.com

2014-03-25）