成人Still病的研究进展

石晶 聂振华

成人Still病的研究进展

石晶 聂振华

成人Still病是一种炎症性自身免疫性疾病，其特征是高热、一过性皮疹、关节炎、肝脾肿大、多系统累及和实验室异常，包括中性粒细胞增多和高铁蛋白血症。研究表明，成人Still病患者促炎症细胞因子IL-1β、IL-6、IL-18均有升高，这些细胞因子诱导与维持Th17功能相关联。成人Still病的治疗主要包括非甾体抗炎药、糖皮质激素和抗风湿药物。生物制剂也常用于治疗成人Still病，不仅在治疗方面有应用前景，尚可部分解释该病的发病机制。

Still病，成年型；诊断；治疗

成人Still病是一种病因不明的、以长期间歇性发热、一过性多形性皮疹、关节炎或关节痛、咽痛为主要临床表现，并伴有周围血白细胞总数及粒细胞增高和肝功能受损等系统受累的临床综合征。该病的发病率较低，大约是 16/1 000［1］。Wissler描述了一组急性发热性疾病，类似败血症，但血中找不到病原学证据，临床上表现出一些变态反应的特点，故在20世纪90年代以前，几乎均使用“变应性亚败血症”一词，后因Still最先在系统型发病的类风湿关节炎中描述该病的症状和体征，统一命名为成人Still病。研究表明，成人Still病与类风湿性关节炎有相同的发病因素，故有学者认为，成人Still病是一种介于风湿热与幼年型类风湿性关节炎之间的变应性疾病。也有认为是类风湿性关节炎的一个临床阶段或是其一种临床变异型。有报道，两者是不同的两种疾病，从病因、发病机制及临床表现存有不同。长期观察后发现，该病的大多患者不遗留关节强直、畸形等后遗症，且其类风湿因子阴性。

1 病因

该病病因不明，发病机制不清。有证据表明，T细胞活动性在反映成人Still病的自身免疫活动性中起重要作用。Lee等［2］研究表明，在成人Still病患者中，自然杀伤细胞及自然杀伤T细胞有缺陷，并证实这些缺陷导致了成人Still病先天的免疫机制紊乱。Chen等［3］通过细胞内细胞因子染色和流式细胞仪检测成人Still病患者外周血的Th17细胞水平，发现与健康志愿者相比，成人Still病患者Th17细胞水平明显升高。此外，在临床缓解过程中，Th17细胞数量减少近10倍，并伴随血清铁蛋白水平的降低。在细胞水平的研究中，Yamamoto［4］报道，尽管成人Still病发病机制目前尚未被完全阐明，但成人Still病中，血清铁蛋白白细胞介素（IL）17、IL-6，IL-18、干扰素（IFN）γ以及肿瘤坏死因子（TNF）α的调节与该病的发病机制相关，并可用于靶向治疗。对IL-17的某些研究表明，IL-17与Th17细胞相关，通过调节炎症因子等细胞因子的产生及分泌，发挥促炎作用［5］。在基因水平的研究中，Wang 等［6］研究表明，巨噬细胞趋化抑制因子的过度表达与成人Still病的严重性及活动性密切相关。功能性巨噬细胞趋化抑制因子基因启动子的多态性影响了成人Still病血浆中巨噬细胞趋化抑制因子的水平，可能导致了成人Still病的临床症状以及该疾病的易感性。Chen等［7］报道，在成人Still病的患者中，前骨髓树突细胞Toll样受体7的表达频率以及表达水平在有效治疗后明显降低，Toll样受体7信号分子水平的提高与成人Still病疾病活动度呈正相关。Toll样受体7 MyD88依赖性通路中信号分子过度表达可能是成人Still病的发病机制。Cosan等［8］研究显示，MEFV（M694V、E148Q、V726A、M680I）基因的变异可能在成人Still病的发病机制中起作用。

2 临床表现

成人Still病主要症状：①弛张热，1 d内可有1～2次高峰，可伴有畏寒、寒颤、乏力等全身症状，热退后活动自如；②皮疹为一过性，高热时出现，热退后消失，常呈红斑样或橙红色斑丘疹，也可出现多形性等皮疹；成人Still病患者经常有皮肤划痕症［9］；③关节炎或关节痛，表现为多关节或单关节炎，发热时重，热退后减轻或缓解；④肝脾和淋巴结肿大，淋巴结活检多为反应性增生或慢性非特异性炎症；⑤约1/3患者咽痛，浆膜炎(心包炎、胸膜炎)；⑥并发症包括暴发性肝功能衰竭、心包填塞、弥散性血管内凝血、肺动脉高压、成人呼吸窘迫综合征或噬血细胞综合征［10］等。实验室检查:①白细胞计数增高，甚至出现类白血病反应，核左移，轻中度贫血；②血细胞沉降率明显增快；③高丙球蛋白血症，C反应蛋白增高，高铁蛋白血症；④血清抗核抗体、类风湿因子阴性；⑤血细菌培养阴性；⑥骨髓象常提示感染。

3 诊断

成人Still病最常用Yamaguchi等［11］诊断标准，主要指标：①发热 ≥ 39℃，并持续1周以上，以弛张热为主；②关节痛持续2周以上，伴或不肿胀；③典型皮疹，反复发作一过性皮疹；④白细胞增高≥10×10-9/L，中性粒细胞 ≥ 80%；次要指标：①咽痛；②淋巴结和（或）脾大；③肝功异常；④类风湿因子（-）和抗核抗体（-）；诊断需具备上述5项标准（包括2项主要标准）并排除:①感染性疾病（尤其是败血症和传染性单核细胞增多症）；②恶性肿瘤（尤其是恶性淋巴瘤、白血病）；③其他风湿病。Fautrel等［12］的诊断标准较其他诊断标准更有特异性，无需排除诊断，包括了两个实验室指标:血清铁蛋白和糖基化铁蛋白，另外皮肤划痕症是一个简单的诱导皮肤反应，其在疾病活动性的敏感性，有助于协助成人Still病的临床诊断［9］。成人Still病患者肝功能受损的比例可达60%以上，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酰转肽酶均可升高，多数为轻度异常，胆红素异常相对少见。研究显示，肝功能异常在成人Still病虽然常见，但多数无临床症状。随病情控制，患者肝功能可恢复正常。此外，血清铁蛋白明显升高是成人Still病有鉴别意义的指标，虽然肿瘤、感染和炎症性疾病均可增高，但多数是轻度增高，而成人Still病患者血清铁蛋白常高出正常的3～5倍，严重可高出几十倍以上［13］。目前国外研究表明，个别细胞因子也可以成为诊断的辅助检查指标。Wakabayashi等［14］通过对SLE及成人Still病患者活动期与非活动期血清β2微球蛋白的研究，以及比较有或无合并噬血细胞综合征患者血清中的水平，表明血清β2微球蛋白水平是SLE及成人Still病患者病情活动以及是否合并噬血细胞综合征并发症的一个有效指标。Xun等［15］表明，血清腺苷脱氨酶在成人Still病中起作用，是诊断该病的一个生物标记物。血清腺苷脱氨酶是另一个从全血白细胞中独立出来的诊断标记物。Yamamoto［4］研究认为，IL-18在激活巨噬细胞中发挥作用，有利于Th1细胞因子的生产。Kim等［16］研究了钙结合蛋白S100蛋白中S100A8/A9在成人Still病中的临床意义，表明是评估该病活动性的一个有用的标记物。

4 治疗及预后

本病预后较好，但复发率较高。也有学者认为，预后取决于是否有严重的系统性表现或淀粉样变性。治疗方面，仍首选糖皮质激素：泼尼松 1 mg·kg-1·d-1，症状改善后，逐渐减量，总疗程＜6个月。有研究报道，糖皮质激素治疗有效率可达76% ～95%［17］。非甾体类抗炎药：轻症病例可单独使用非甾体类消炎药，如萘普生 0.2 g，每日2次，吲哚美辛 25 mg，每日3次，扶他林25～60 mg，每日3次，但单药治疗应答率仅为20%［18］，可联合其他用药。病情长期控制不佳，糖皮质激素疗效不好，可选用甲氨蝶呤、青霉胺、柳氮磺胺吡啶及雷公藤多苷等。为了增强疗效，减少糖皮质激素的用量和不良反应，在病情基本控制后可加用小剂量免疫抑制剂，如环磷酰胺，硫唑嘌呤，雷公藤多苷等治疗。其他方法：对于严重患者可试用大剂量免疫球蛋白静脉注射或环孢素A治疗以及生物制剂治疗［19］。静脉注射免疫球蛋白200～400 mg·kg-1·d-1，连续 3～5 d，必要时 4 周重复，也可联合中医中药治疗。国外有研究旨在调查成人Still病的治疗和预后。Kim等［20］的研究表明，血细胞沉降率升高及对糖皮质激素耐药性与不良预后相关，年龄大的患者预后较差。研究中42例予以非甾体抗炎药治疗，同时也需要糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白治疗。50例采用大剂量糖皮质激素治疗，其中21例对糖皮质激素耐药，予以丙种球蛋白或抗肿瘤坏死因子。23例对丙种球蛋白的疗效反应佳，预后好，研究还表明，治疗中使用甲氨蝶呤的患者对糖皮质激素剂量的需求量较小。此外，Thanou-Stavraki等［21］研究表明，在可能的先天免疫机制失调的基础上，大环内酯药物除了有抗菌作用外，还有免疫调节功能，可抑制促炎症细胞因子的产生以及中性粒细胞的活动，推测大环内酯药物对该病治疗有效。

目前国外不少研究多为针对成人Still病的生物治疗的研究，而对成人Still病的生物疗法现阶段仍较有限，大部分是个例报道及回顾性研究。Lethrosne等［22］研究表明，成人Still病累及心肺不像累及皮肤及关节那么常见。传统治疗本身可以引起不良反应，糖皮质激素是治疗的一线用药。按治疗原则在糖皮质激素治疗无效时可使用甲氨蝶呤，但生物制剂疗法如IL-1、IL-6抑制剂可改善预后，并减少药物的不良反应。Pouchot等［18］有相同报道，利用传统的免疫抑制剂生物因子（抗TNF-α、抗IL-1、IL-6）可改善预后。de Boysson 等［23］研究 35 例成人Still病患者，大多数患者对甲氨蝶呤及TNF-α阻断剂无效，IL-6抑制剂托珠单抗疗效明显，故建议用于治疗难治性成人Still病，作为用于缓解症状以及配合糖皮质激素减量的一个耐受较好的治疗方案。

综上所述，国内外对成人Still病研究多以病例报道为主，对其病因及发病机制尚不明确，尚待更多的研究。

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Advances in adult-onset Still′s disease

Shi Jing,Nie Zhenhua.Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Tianjin Academy of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300120,China

Shi Jing,Email:shijing0816@sohu.com

Adult-onset Still′s disease （AOSD） is an inflammatory autoimmune disorder characterized by high fever,evanescent rash,arthritis,hepatosplenomegaly,multisystemic involvement and laboratory abnormalities including neutrophilic leukocytosis and hyperferritinaemia.It has been shown that some proinflammatory cytokines such as interleukin （IL）-1β,IL-6,and IL-18 are highly expressed in patients with AOSD.These cytokines are associated with the induction and maintenance of function of T helper type 17（Th17） cells.The treatment of AOSD includes nonsteroidal anti-inflammatory drugs,glucocorticoids and antirheumatic drugs.Further more,biological agents are also usually used to treat AOSD,which not only have a promising prospect in clinical application,but also can partly explain the pathogenesis of this disease.

Still′s disease,adult-onset;Diagnosis;Therapy

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.005

300120天津市中医药研究院附属医院皮肤科

石晶，Email:shijing0816@sohu.com

2014-01-14）