角膜炎、鱼鳞病、耳聋综合征临床及机制的研究进展

张燕 王涛 罗雪娇 林元珠

角膜炎、鱼鳞病、耳聋综合征临床及机制的研究进展

张燕 王涛 罗雪娇 林元珠

角膜炎、鱼鳞病、耳聋综合征是一种罕见的遗传病，主要表现为血管性的角膜炎、鱼鳞病以及先天性感音神经性耳聋。该病具有对真菌及细菌的天然易感性，严重者可出现混合感染，并常伴发肿瘤。研究表明，其发病及并发肿瘤主要与连接蛋白26的基因突变相关，且不同位点的突变存在不同的临床表现。近年来角膜移植术、耳蜗植入术、维A酸类药物以及贝伐单抗治疗对某些患者有一定的疗效，但完整的抗感染及恶性肿瘤的治疗体系必不可少。

角膜炎、鱼鳞病、耳聋综合征；基因；突变

角膜炎、鱼鳞病、耳聋综合征（keratitis ichthyosis and deafness syndrome，KID）是一种罕见的遗传病，其发病原因及遗传特征尚不清楚。迄今为止，世界范围内已有近百例的报道［1］，多为散发病例。本病常有广泛的皮肤受累，皮肤屏障功能受损，对感染易感性增加，导致真菌及细菌混合感染的风险提高。常见良性肿瘤，且可发展为恶性。因此，早期诊断及鉴别诊断则显得尤为重要。

1 临床表现

该病以血管化的角膜炎、感音性神经性耳聋和广泛的红斑角化性皮肤损害为临床特征，可以合并小脑发育不良及Dandy-Walke综合征。

1.1 眼部损害：眼部表现因发病时间和严重程度的不同而分为：新生血管性角膜炎，角膜上皮缺损，角结膜干燥症，畏光和角膜缘缺陷。近年来研究表明，眼部病变发生的主要原因包括上皮细胞和泪腺管过度角化，阻塞分泌腺导管造成眼干燥；角膜上皮细胞变异，加之角膜缘干细胞缺乏，使角膜上皮细胞再生率降低，诱导角膜上皮脆弱和浅层点状角膜炎的发生［2］。不同于先天性听力受损，以上眼部疾患可导致视力进行性下降，最终可能因造成瘢痕而导致视力障碍和失明，还可出现眉毛和睫毛脱落，眼睑角化过度和倒睫等邻近结构的异常。眼耳同时受损则会导致更严重的残疾［3］。

1.2 耳部损害：患者普遍存在先天性听力缺失，虽然严重程度各异，但由于常会影响语言的发展，因此不得不引起重视。外耳道皮肤囊肿常会使助听器等外部听觉放大设备的作用受到限制，人工耳蜗植入术成为目前治疗听力丧失的主导方法。有作者对有经典基因［缝隙连接蛋白相关基因（GJB2）］突变的患者人工耳蜗植入术的研究表明，术后，患者组无论在语音意识阈值或语音识别阈值上与无GJB2基因对照组的差异无统计学意义［4］。

1.3 皮肤损害：主要是以外胚叶生发的器官受累，主要表现为全身角质的异常角化。该类患者常在生后即有皮损，如新生儿期即可出现角化过度或红皮病，并且在不同年龄表现不同，但鱼鳞病是普遍存在的皮损。此外尚有其他皮损，包括点状掌跖角化症，网状红斑，全身疣状角化以及囊肿形成。可以出现眉毛、睫毛、腋毛、阴毛和头发稀少，厚甲、甲营养不良或白甲等异常。部分患者可以出现多发性龋齿、牙营养不良或缺失。有学者报道，KID综合征与毛囊闭锁三联征相关。基于以上损害，患者慢性感染和恶性转归的风险增加，其中不乏鳞状细胞癌和恶性增生性外毛根鞘瘤等［3］。

2 感染性并发症

患者常有广泛的皮肤受累。已从患者皮肤中培养出了多种不同的细菌病原体，包括葡萄球菌和链球菌属、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、黏质沙雷氏菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。严重感染以及致命的败血症也有报道，且均发生在＜1岁［2］。真菌感染的典型临床表现为皮肤黏膜的慢性念珠菌病，以手足的甲沟炎和（或）口咽及阴道念珠菌病为特征。

有报道此类患者存在淋巴系统异常所致的免疫功能失调，致使血浆IgE和IgG水平升高，淋巴细胞对病原体趋化减弱，机体对多种病原体包括病毒、细菌和真菌的易感性增加［2］。由此推测，皮肤的免疫屏障功能减弱或丧失，对病毒、细菌及真菌普遍易感，使近半数的患者存在某种形式的慢性皮肤感染，并且易在此基础上出现混合感染。

3 肿瘤性并发症

3.1 外毛根鞘瘤：良性外毛根鞘瘤报道最多，根据其临床表现和组织病理学又分不同的亚型，目前统一归类为滤泡增生囊性肿瘤。合并其他毛囊来源的肿瘤也可见，如多发汗孔瘤、汗孔角化症以及毛囊痣等［5］。本组良恶性肿瘤通常的特点是不连续的角化，峡部分化明显，混合囊实性结构，具有不同程度的细胞学异形性、坏死和缺乏界限。外毛根鞘肿瘤的转移在无KID综合征的患者中一般见于60～70岁，但在伴有KID综合征的患者则多见于30～40岁，因此，考虑患有KID综合征增加了外毛根鞘肿瘤的转移风险。在一般人群中，该类肿瘤有很高的发病率和死亡率。溃疡、快速和（或）侵袭性生长、广泛坏死、细胞异形性、浸润或界限不清均为向恶性转化的特征。另外，在青年就出现的毛囊闭塞三联症和多发囊肿由于其具有很高的恶性潜能，推荐早期行组织病理检查和积极的手术治疗，已确诊的可进行化疗［6］。

3.2 鳞状细胞癌：在KID综合征患者中，约15%的患者会发生鳞状细胞癌，到目前为止已有19例［2.7］。常由肢端皮肤念珠菌病、化脓性肛瘘等慢性感染或炎症发展而来，且临床表现也随疾病的发展而变化。KID综合征的临床表现常与鳞状细胞癌的发展相关，有些患者出现了致死性的转移［7］。

4 治疗策略

由于KID综合征慢性和不断变化的特性，对KID综合征的管理目标包括以下内容：①皮肤屏障的维护：包括经常使用润肤剂、外用角质溶解剂和维A酸药物以减少角化性斑块的影响；②皮肤感染的预防和（或）治疗：洗必泰等消毒浴和合理使用抗生素是预防和治疗感染性并发症的关键。某些严重的细菌感染，口服抗生素治疗是必要的。另外，有报道显示，感染的皮肤中可培养出白念珠菌和红色毛癣菌，系统性应用酮康唑可改善鱼鳞病样皮炎，特别是掌跖角化症［2］；③皮肤肿瘤的筛查：系统性应用维A酸特别是阿维A和阿利维A酸，被证明在某些情况下对角化过度和癌症有化学预防作用，其可能是通过抑制细胞增殖及连接蛋白的表达来实现的。但已证实维A酸对眼睛的不良反应有可能加重角膜炎和新生血管的生成，因此，其应用受到了限制［8］。对于肢端病变来讲，Mohs显微外科手术治疗或截肢，往往能达到根治的疗效。化疗、放疗均有报道，但结论不一。

角膜移植是唯一可能改善视力的方法，但新生血管会影响手术的成功率。另有报道，应用贝伐单抗可改善KID综合征的眼部表现，为治疗提供了新的方向［3］。随着人工耳蜗植入术的发展及超薄植入体的出现，许多早发性或先天性耳聋的患者，特别是婴幼儿得到了非常明显的改善［4］。

5 发病机制的研究进展

在一些小家系中，常染色体显性遗传模式和常染色体隐性遗传模式均有报道。其发病主要与位于13q11-q12上的GJB2基因的突变相关。该基因编码的连接蛋白26，是细胞间缝隙连接通讯通道的关键成分，其异常表达使细胞间物质交流和信息传递发生障碍，从而导致疾病的发生。大多数KID综合征患者具有连接蛋白26中的氨基酸D50N改变，另外缝隙连接蛋白相关基因的其他突变还包括G12R、g45e和a40v突变，均与KID综合征的不同临床表现及变异相关［9-11］。

在缝隙连接蛋白基因家族中，编码连接蛋白26的GJB2基因，编码连接蛋白30的GJB6基因以及编码连接蛋白31的GJB3基因在内耳和皮肤组织均有表达，这些基因的突变会导致上述这些组织功能的损害，例如，GJB2基因突变可以导致聋哑症伴掌跖角化症;GJB3基因突变导致皮肤变异性红斑;GJB6基因突变可以发生有汗性外胚层发育不良。KID综合征患者在临床上与皮肤变异性红斑、聋哑症伴掌跖角化病和有汗性外胚层发育不良的患者有着共同的症状。缝隙连接蛋白家族中的GJB2基因、GJB3基因和GJB6基因突变可能与KID综合征发病相关［12］。

KID综合征患者鳞状细胞癌的形成机制尚不清楚。基础研究表明，连接蛋白与鳞状细胞癌肿瘤的生长可能存在不同的机制：细胞间通讯的中断可促使肿瘤发展；上皮性肿瘤中微环境发生改变；与肿瘤的侵袭相关，包括肿瘤的低分化、浸润及淋巴系统转移［6,13-14］。虽然连接蛋白突变的研究为KID综合征并发肿瘤的病理生理学提供了一些依据，但肿瘤的形成和恶性机制转换是一个复杂的相互作用。其潜在的原因包括，局部慢性炎症的致癌性，上皮发展失调，免疫缺陷以及下降的肿瘤监测。以上各个领域的深入研究均有可能进一步阐明KID综合征的发病机制，并指导疾病的筛查和治疗选择［15］。

6 结语

KID综合征是一种罕见的同时具有皮肤和全身表现的遗传性皮肤病，其皮肤、眼、耳症状和感染性并发症可导致严重的残疾甚至死亡。虽然已明确KID综合征存在基因缺陷，但对连接蛋白突变引起的肿瘤生长和感染性并发症及其复杂的相互作用仍了解很少。鉴于KID综合征广泛的疾病谱和严重程度的不同，需针对疾病的不同发展阶段给予灵活的治疗方案。虽然系统性使用维A酸已成为KID综合征皮肤症状的标准治疗方法，但其不良反应却不容忽视。展望未来，遗传学和基因治疗学的持续进展，可能会在这种罕见又极具破坏力的疾病治疗中发挥重要作用。

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Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome:clinical aspects and pathogenesis

Zhang Yan*,Wang Tao,Luo Xuejiao,Lin Yuanzhu.*Department of Dermatology,Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China

Lin Yuanzhu,Email:izumocity@hotmail.com

Keratitis-ichthyosis-deafness （KID） syndrome is a rare genodermatosis characterized by vascular keratitis,ichthyosis and congenital sensorineural deafness.Patients with KID syndrome have a natural susceptibility to fungal and bacterial infection,and mixed infection may occur in severe cases.Tumors often coexist with this syndrome.Studies indicate that the development and complicating tumors of KID syndrome are related to mutations in the connexin 26 gene,and mutations at different loci are associated with different clinical manifestations.In recent years,some treatments（such as keratoplasty,cochlear implantation,retinoids and bevacizumab）have somewhat worked in some patients,but complete treatment system should include therapies against infection and malignancy.

Keratitis,ichthyosis,and deafness syndrome;Genes;Mutation

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.007

国家自然科学基金（81101179）

050011石家庄，河北医科大学第四医院皮肤科（张燕、罗雪娇、林元珠）；河北省人民医院肾内科（王涛）

林元珠，Email：izumocity@hotmail.com

2014-03-04）