疱疹性湿疹发病机制的研究进展

陈静思 罗晓燕 王华

疱疹性湿疹发病机制的研究进展

陈静思 罗晓燕 王华

疱疹性湿疹是在患有特应性皮炎或其他湿疹样皮肤病的基础上感染单纯疱疹病毒，在原有皮损上快速出现密集或散在分布的形态单一的脐凹状水疱，是特应性皮炎的严重并发症，可损害重要脏器甚至危及生命。目前，疱疹性湿疹的发病机制尚未明确，近年来研究发现，丝聚合蛋白和紧密连接闭合蛋白claudins的减少，导致皮肤屏障功能障碍和干扰素及抗菌肽的减少，Th2型免疫反应占主导、调节性T细胞水平异常等多因素共同参与发病。

卡波西水痘样疹；皮炎，特应性；单纯疱疹病毒属

疱疹性湿疹（EH）是指在患有特应性皮炎（AD）或其他湿疹样皮肤病的基础上感染单纯疱疹病毒（HSV），在原有皮损上快速出现密集或散在分布的形态单一的脐凹状水疱。水疱好发于头颈部及躯干，严重者可泛发全身，水疱周围有红晕，可相互融合成片，破溃后可继发成脓疱。对比AD和EH患者发现，EH较AD皮损发生年龄小，皮损严重程度重，面积大，好发于头颈部，且更易继发金黄色葡萄球菌感染，并发哮喘、食物过敏。实验室检查发现，其外周血嗜酸性粒细胞数量较高，血清趋化因子配体17（CCL17）水平和血清总IgE水平更高，特别是烟曲霉、马拉色菌、桦树花粉特异性IgE。EH是AD的严重并发症，常伴发高热、精神萎靡、淋巴结病、脑炎脑膜炎等，甚至损害重要脏器而危及生命［1-4］。

HSV感染是EH发病的先决条件，尤其是HSV-1多见。美国约20%儿童及＞60%的成人均感染过HSV［5］，然而只有 ＜3%AD患者发生EH，说明宿主免疫等因素在EH发病中起举足轻重的作用［6-7］。

1 皮肤屏障功能受损

大部分AD患者中编码丝聚蛋白（FLG）的FLG基因发生无效突变，导致FLG在皮损及非皮损区角质层均显著减少，不仅利于HSV穿越皮肤角质层防线诱导皮炎形成及加重，而且抑制病毒复制能力也显著下降。EH患者FLG基因R501X突变的频率是AD患者的3倍，说明FLG基因突变是EH发病的独立危险因素之一［8-9］。研究发现，白细胞介素（IL）25 能减少FLG的表达使抗HSV-1作用减弱，而EH患者皮损处IL-25表达升高，说明IL-25通过抑制FLG表达降低抗病毒作用的途径也参与了EH的发病［10］。

皮肤组织中的紧密连接蛋白也是维持皮肤屏障功能的重要物质，主要存在于上皮细胞、内皮细胞间的连接复合体中，封闭相邻细胞基底外侧膜最顶端膜间的缝隙。其中闭合蛋白（claudins）是最具代表性的跨膜蛋白家族，维持紧密连接特有的栅栏和屏障功能［11］。紧密连接闭合蛋白基因CLDN1多态性与EH发病相关，敲除CLDN1基因的角质形成细胞更易感HSV-1，即闭合蛋白claudins的减少使角质形成细胞更易发生HSV-1的感染。AD患者非皮损上皮的claudin-1及claudin-23蛋白显著减少，导致紧密连接作用受损，有利于HSV-1进入皮肤，使AD 患者更易患 EH［12］。

2 抗病毒免疫应答异常

2.1 Toll样受体（TLR）2：HSV穿透受损的皮肤屏障后，其表面糖蛋白B可与表达TLR-2的固有免疫细胞结合，通过髓样分化因子88和肿瘤坏死因子受体相关因子6途径激活核转录因子κB，促进细胞分泌 IL-1、IL-6、IL-8 和 IL-12 等炎症因子［13］。AD 患者中带有TLR2基因 R753Q突变的患者具有更严重的临床表型，可能与TLR2基因突变引起炎症反应加重有关［14］。

2.2 干扰素（IFN）：HSV结合TLR后还通过多途径激活干扰素调节因子等，后者进入细胞核后结合在IFN基因启动子上诱导产生IFN［15］。研究发现，IFN基因及IFN受体基因、干扰素调节因子2基因、HLA B7等位基因等均与EH密切相关。EH患者血清中IFN-α、IFN-β、IFN-γ 水平均低于 AD 患者和健康人。HSV体外刺激EH患者外周血单个核细胞后，减少IFN-α和IFN-γ的分泌，减少CXC趋化因子配体10的产生，能有效刺激T淋巴细胞产生抗病毒免疫应答［4］。其中，主要是CD8+T细胞及CD14+单核细胞显著减少IFN-γ的分泌，而CD4+、Th17、自然杀伤细胞等亚群等表达则无差异［16-19］。

2.3 胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）：疱疹性湿疹患者血清总IgE高水平及外周血嗜酸性粒细胞数量增多均说明Th2型免疫应答在EH免疫应答中占主导作用。近年研究发现，TSLP是参与EH免疫应答偏向Th2型应答的重要物质，是一类由上皮细胞衍生的类似IL-17的细胞因子，通过与TSLP受体与IL-17受体α链组成的异二聚体受体结合而发挥生物学作用［20］。欧美人中两个TSLP单核苷酸多态性（SNP）（rs1898671、rs2416259）和 4个 IL-17受 体 SNP （rs12516866、rs10213865、rs1389832、rs10058453）与 EH密切相关，其中 TSLP SNP rs1898671与EH低发生率显著相关［21］。EH患者体内树突细胞表达的异二聚体受体与TSLP结合后，促进CD4+T细胞向Th2细胞分化，是导致Th2型免疫应答在EH中占主导作用的原因之一［20］。

2.4 抗菌肽：IL-4和IL-13是最具代表性的Th2型细胞因子，通过激活信号转导和转录活化因子6（STAT6）途径合成IgE并发挥Th2型免疫应答。STAT6基因 SNP（rs3024975、rs841718、rs167769、rs703817）与EH密切相关。动物实验证实，STAT6转基因小鼠在感染牛痘病毒后皮损较对照小鼠严重且死亡率升高［22］。IL-4、IL-13 等 Th2 型细胞因子使角质形成细胞分泌抗菌肽中的β防御素（HBD）2、3和组织蛋白酶抑制素LL-37下降，而HBD-3和组织蛋白酶抑制素LL-37被证实可以发挥抗病毒作用。AD患者急性期及非急性期皮损角质形成细胞产生的组织蛋白酶抑制素LL-37和HBD-2、HBD-3明显减少，抵御HSV感染能力降低。同样，EH患者诱导产生组织蛋白酶抑制素LL-37、HBD-2、HBD-3能力减弱，皮损区表达的组织蛋白酶抑制素、HBD-2、HBD-3减少，说明Th2型免疫应答主导使得角质形成细胞分泌抗菌肽减少是AD易患EH原因之一［23-24］。抗菌肽减少还可使金黄色葡萄球菌在皮肤中定植率显著增高，而金黄色葡萄球菌分泌的α毒素能促进HSV-1进入皮肤角质形成细胞并加强HSV-1 在细胞内复制［25］。

2.5 调节性T细胞：树突细胞等抗原提呈细胞捕获HSV后与T细胞结合并诱导CD4+、CD8+效应T细胞形成，其中，CD8+效应T细胞通过发挥细胞毒作用同时引起正常皮肤免疫病理损害，CD4+调节性T细胞通过抑制效应T细胞过度激活，减少免疫反应对正常皮肤的损害，从而协调抗病毒的免疫应答。不管是原发HSV感染引起的EH患者还是复发的EH患者，病程早期外周血单个核细胞中CD4+Foxp3+调节性T细胞数量均增多，而在治愈后复发患者CD4+Foxp3+调节性T细胞数量迅速降至正常，原发HSV感染引起EH患者CD4+Foxp3+调节性T细胞数量下降速度慢。进一步研究发现，早期调节性T细胞不仅数量增多而且作用强，主要抑制自然杀伤细胞及产生IFN-γ的CD8+T细胞抗病毒的作用。EH治愈后随着调节性T细胞数量恢复正常，自然杀伤细胞及产生IFN-γ的CD8+T细胞功能也恢复正常［26-28］。EH早期调节性T细胞数量迅速增多、抑制效应T细胞发挥抗病毒免疫应答很可能引起AD患者体内HSV激活产生EH，但具体机制尚待研究。

3 结语

FLG及紧密连接闭合蛋白减少使皮肤屏障功能受损及IFN、抗菌肽减少导致的固有免疫应答减弱；Th2型免疫反应占主导、调节性T细胞水平异常导致适应性免疫应答异常等多因素共同参与了疱疹性湿疹的发病。尽早深入认识各因素在EH发病中的可能机制能为防治提供重要线索。

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Pathogenesis of eczema herpeticum

Chen Jingsi,Luo Xiaoyan,Wang Hua.Department of Dermatology,Children′s Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400014,China

s:Luo Xiaoyan,Email:luoxycq@hotmail.com;Wang Hua,Email:huawang63@hotmail.com

Eczema herpeticum refers to herpes simplex virus infection occurring in patients with atopic dermatitis or other eczematous dermatoses,and is clinically characterized by rapidly emerging,densely distributed or scattered monomorphic umbilicated vesicles.As a serious complication of atopic dermatitis,eczema herpeticum can damage vital organs and even threatens life.At present,the pathogenesis of eczema herpeticum is unclear.Recent studies have found that low levels of filaggrin and claudins can lead to dysfunction of skin barrier as well as reduction in interferon and antimicrobial peptides followed by the predominance of T helper type 2 immune response and abnormality in regulatory T cells,which may contribute to the development of eczema herpeticum.

Kaposi varicelliform eruption;Dermatitis,atopic;Simplexvirus

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.009

重庆市自然科学基金（2010BB5376）

400014重庆医科大学附属儿童医院皮肤科

罗晓燕，Email：luoxycq@hotmail.com；王华，Email:huawang63@hotmail.com

本文主要缩写：EH：疱疹性湿疹，AD：特应性皮炎，HSV：单纯疱疹病毒，FLG：丝聚蛋白，TLR：Toll样受体，TSLP：胸腺基质淋巴细胞生成素，SNP：单核苷酸多态性，STAT6：信号转导和转录激活因子6，HBD：β防御素

2014-03-03）