肿瘤相关的皮肤血管损害

于灵 冯素英

肿瘤相关的皮肤血管损害

于灵 冯素英

肿瘤相关的皮肤血管损害包含副肿瘤性血管损害及皮肤肿瘤直接导致的血管损伤。概述目前肿瘤相关的皮肤血管损害的发病情况、可能的发病机制、分类和临床特点，了解不同皮肤血管损害与肿瘤之间可能存在的关系。在诊治皮肤血管疾患的过程中，对于血管损害慢性持续存在，常规血管炎的治疗抵抗，伴有体重减轻、发热、贫血等全身体征，尤其是老年患者，应及时进行相关肿瘤的筛查。此类疾病的预后多与其对应的肿瘤种类相关，应早期针对病因进行治疗。

肿瘤；血管系统损伤；血管炎；副肿瘤

肿瘤相关的皮肤血管损害是由于肿瘤直接或间接导致的皮肤血管损害，包含副肿瘤性血管损害及相应皮肤肿瘤引起的血管损害，其中副肿瘤性血管损害是指与肿瘤并发的血管炎和血管病，分别称为副肿瘤性血管炎和副肿瘤性血管病。血管炎是血管壁及血管周围有炎症细胞浸润，并伴有血管损伤，其特征性病理表现为血管壁纤维蛋白样变性、炎症细胞浸润；血管病主要是与血栓、纤溶障碍和血管功能失常有关的血管病变。尚不清楚肿瘤患者并发皮肤血管损害是副肿瘤现象还是血管损害使用免疫抑制剂而诱发的肿瘤或是巧合。近年研究［1］发现，在一些恶性肿瘤患者中，常会出现皮肤血管受累，且与肿瘤相关，因此，副肿瘤性血管炎及副肿瘤性血管病逐渐被提出。

许多以皮肤为表现的副肿瘤综合征是由血管改变引起，可导致多种皮肤血管损害，其中副肿瘤性血管炎在所有血管炎中约占 2%～5%［2］。Loricera等［3］研究指出，在皮肤血管炎的成年患者中，副肿瘤性血管炎约占3.8%，这类血管炎和血管病为恶性肿瘤的表现形式，在发生某些类型皮肤血管损害时，患者发生恶性肿瘤的概率也有所增加［4］。恶性肿瘤可作为一个诱因，一旦诱发，血管损害可独立进展［5］。

1 副肿瘤性血管损害

1.1 发病机制：副肿瘤性皮肤血管损害的病理生理机制尚不清楚，已提出一些假设，肿瘤细胞对血管壁的免疫反应，释放多种细胞因子导致血管内皮损伤等［6］。也有假设［7］：免疫调节紊乱，免疫复合物清除受损，癌抗原与血管抗原具有同源性，免疫系统对肿瘤抗原和血管壁自身抗原发生交叉免疫反应等。

1.2 临床表现：

1.2.1 副肿瘤性血管炎：临床表现呈多样性，主要为下肢皮肤紫癜、红斑、丘疹、溃疡、荨麻疹等，与其他血管炎相比有以下不同：副肿瘤性血管炎无明显诱因（如感染、药物、结缔组织病等），较普通血管炎发病年龄偏大，皮损持续时间更长，经常伴随原发综合征（如发热、乏力、厌食、体重明显下降等），且常出现贫血、血细胞减少、外周血未成熟细胞、血细胞沉降率显著增快等［3］。其组织病理与血管炎无明显不同，表现为以血管为中心的炎症细胞浸润、内皮肿胀、纤维素样坏死、核尘等。

副肿瘤性血管炎可与多种肿瘤并发［4］，其中血液系统肿瘤较实体肿瘤更多见，约80%合并血液系统肿瘤，其余可合并实体肿瘤或不知起源的肿瘤［8］，其中血液系统恶性肿瘤多见于骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤等；并发的实体肿瘤多为肺癌、乳腺癌等常见肿瘤。副肿瘤性血管炎分为免疫复合物介导性、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性和其他类型［5］：

1.2.1.1 免疫复合物介导性血管炎：白细胞碎裂性血管炎是最常见的副肿瘤性皮肤血管炎，约占副肿瘤性血管炎的45%［9］，可并发多种血液系统肿瘤和实体肿瘤。荨麻疹样血管炎多见于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、结肠癌等；持久隆起性红斑与B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病和淋巴上皮瘤样癌相关［10］。过敏性紫癜约占副肿瘤性血管炎的15%，多发于老年男性，主要与肺、泌尿生殖系、胃肠道等实体肿瘤密切相关［11］，也可并发血液系统肿瘤。副肿瘤性过敏性紫癜患者几乎都伴有肾脏受累，约64%患者有关节受累，55%患者有胃肠道受累［12］。副肿瘤性冷球蛋白血症通常为单克隆，很少导致血管炎。

1.2.1.2 ANCA 相关性血管炎：研究显示，与普通人群相比，ANCA相关性血管炎患者出现癌症的标准化比率为 1.6～2.0 ∶1，且 Wegener肉芽肿出现的风险较血管炎高，与其相关的肿瘤主要为尿道癌、白血病和非黑素瘤皮肤癌［13］。

1.2.1.3 其他：结节性多动脉炎约占 36.7%，仅次于白细胞碎裂性血管炎，多与毛细胞白血病并发，且两者并发的概率远超过各自独立发生的概率。结节性多动脉炎多在毛细胞白血病诊断后出现，其中一些组织病理可出现白血病细胞直接侵入血管壁［4］。巨细胞动脉炎并发恶性肿瘤约占7.4%，其临床特点并不特异［14］。

1.2.2 副肿瘤性血管病：较副肿瘤性血管炎少见，主要包括皮肤淋巴细胞血管病、匍行性回状红斑、雷诺现象、红斑肢痛症和Trousseau综合征。

1.2.2.1 皮肤淋巴细胞血管病：大多与淋巴增殖性紊乱相关，如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病，也有少数与急性髓系、淋巴细胞白血病相关的报道［5］。经常伴有皮肤瘙痒。组织病理表现为小血管周围淋巴细胞、浆细胞浸润，不伴显著的血管壁破坏，因此，更像血管病而不是血管炎。

匍行性回状红斑［15］也是一种副肿瘤现象，82%以上伴有恶性肿瘤，多为内脏恶性肿瘤，尤其是小细胞支气管源性腺癌；病理上，其真皮血管周围有弥漫的单核炎症细胞浸润。

1.2.2.2 副肿瘤性血管功能障碍：雷诺现象是由于肢端小动脉痉挛所致，多发于实体肿瘤转移患者，如胸部、卵巢、头颈部、肝细胞、结直肠癌患者。中老年人多发，无明显性别差异，损害多不对称，可快速进展为缺血性溃疡和坏死［16］，疗效不佳。红斑肢痛症可继发于多种疾病，其中约20%与血液系统恶性肿瘤相关［17］。

1.2.2.3 血液高凝引起的血管损害：恶性肿瘤为静脉血栓栓塞的重要危险因素，与健康人相比其发生血栓栓塞的风险高出4～6倍。Trousseau综合征是一种副肿瘤综合征，主要以复发、游走性血栓性静脉炎和不频繁的弥漫血管内凝聚、肺栓塞、血栓性心内膜炎和弥漫性出血为特点，可发生在肿瘤前后［18］，其中特发性深静脉血栓可为前列腺癌、结直肠癌首发临床表现，腺癌与鳞状细胞癌相比出现静脉血栓的风险显著增高［19］。

1.3 治疗：在疾病活动度和疗效方面，副肿瘤性血管炎与肿瘤存在一致性［1］。有报道，肿瘤相关白细胞碎裂性血管炎对于大剂量糖皮质激素反应不佳，但对潜在肿瘤进行治疗后病情明显好转，因此，副肿瘤性血管炎患者需有效控制肿瘤的进展。然而Podjasek等［7］指出，恶性肿瘤未治疗的患者，对免疫抑制剂反应较好。目前治疗的主要目标是缓解症状，防止远期损害，同时对潜在肿瘤进行筛查，及时正确诊断，早期治疗［15］。

2 相关皮肤肿瘤引起的血管损害

相关皮肤肿瘤引起的血管损害可分为原发于血管肿瘤的血管损害和继发于其他肿瘤的血管损害。血管肿瘤可分为良性、交界性、低度恶性、恶性血管肿瘤和血管周皮细胞肿瘤，良性血管肿瘤多为血管瘤，如草莓状血管瘤等，可表现为红色斑片、丘疹、皮下或隆起的结节，组织病理多以血管内皮增生为主。交界性和低度恶性肿瘤有Kaposi样血管内皮瘤、网状血管内皮瘤等，恶性血管肿瘤主要为血管肉瘤，血管周皮细胞肿瘤有血管球瘤等。治疗上，良性者可行手术、激光等治疗，恶性者多需手术切除，必要时行放、化疗。

除外原发血管肿瘤，还有一些皮肤肿瘤也可引起皮肤血管损害，如淋巴瘤和皮肤白血病。淋巴瘤［20］可分为T细胞性、B细胞性和其他淋巴细胞增生性疾病。T细胞性淋巴瘤如种痘样水疱病皮肤T细胞淋巴瘤、侵袭性亲表皮性皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病；B细胞性淋巴瘤如血管内大B细胞淋巴瘤；其他如非霍奇金淋巴瘤中的血管内自然杀伤细胞（NK细胞）淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、血管免疫母细胞性淋巴结病等。与皮肤T细胞、B细胞淋巴瘤相比，NK细胞淋巴瘤［21］更易于侵犯和破坏血管，造成血栓和坏死。组织病理上可表现为淋巴细胞、异形性淋巴样细胞浸润血管壁、血管周围或出现直接以血管为中心性淋巴组织增生。临床上可表现为浸润性红斑、结节、斑块、溃疡、坏死、结痂等，如有骨髓、内脏、淋巴结受累，则提示预后不良，多需进行系统治疗。

皮肤白血病组织病理上可表现为真皮层围绕血管周围的白血病细胞浸润，临床上可表现为结节性多动脉炎、血管炎（小血管炎/白细胞碎裂性血管炎）、持久性隆起性红斑。

3 结语

肿瘤相关的皮肤血管损害的预后多与其对应的肿瘤相关。合并系统性血管炎是骨髓增生异常综合征预后不良的一个因素［22］。了解肿瘤相关的皮肤血管损害可使临床医生更加清楚地了解不同类型血管损害及其相应皮肤表现与恶性肿瘤的关系，从而在发现相应皮肤表现时对其进行初始评估和远期随访，早期发现可能存在的恶性肿瘤及肿瘤的复发，更好地指导治疗和改善预后。不必要对所有血管炎患者都进行肿瘤筛查，但需重视其病史、体检、治疗过程及相应检查结果，对于那些慢性持续存在的血管损害，伴有体重减轻、发热、贫血等全身症状，对常规血管炎治疗抵抗的患者，尤其为老年患者时，需警惕潜伏肿瘤可能，及时进行相关肿瘤筛查，定期随访，避免因忽略恶性肿瘤而造成不良后果。

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Tumor-associated cutaneous vascular disorders

Yu Ling,Feng Suying.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Feng Suying,Email:fengsuying2010@aliyun.com

Tumor-associated cutaneous vascular disorders include paraneoplastic vascular disorders and vascular disorders directly caused by skin neoplasms.This review summarizes the incidence,possible pathogenesis,classification and clinical features of tumor-associated cutaneous vascular disorders,which may help to understand the relationship between different cutaneous vascular disorders and tumors.In diagnostic and therapeutic process of cutaneous vascular diseases,timely screening of associated tumors is strongly recommended for chronic and persistent vascular lesions with poor response to routine therapy against vasculitis,and for patients,especially elderly patients,with systemic signs such as weight loss,fever and anemia.The prognosis of these diseases mostly depends on the type of associated tumors,and early etiological treatment is necessary.

Neoplasms;Vascular system injuries;Vasculitis;Paraneoplastic

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.015

210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所

冯素英，Email:fengsuying2010@aliyun.com

2014-04-22）