环孢素和英夫利昔在治疗重度溃疡性结肠炎中的临床应用

林梦娟，余保平

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉430060

据统计，15% ～19%的溃疡性结肠炎患者在疾病进展过程中要经历至少一次疾病严重发作的阶段，从而处于疾病的活动期，而发展为急性重度溃疡性结肠炎，此阶段被列为临床急症，常需要住院治疗［1］。临床实践中常用的快速判断急性重度溃疡性结肠炎的标准为Truelove and Witts 标准:每天解≥6 次黏液脓血便，同时下列关于全身中毒症状迹象的指标至少包括一项:体温＞37.8 ℃，心率＞90 bpm，血红蛋白＜105 g/L 和血沉＞30 mm/h［2］。然而此标准也存在不足，有些患者内镜下表现较为严重，但其临床表现却不满足以上重度溃疡性结肠炎的Truelove and Witts 标准，此类患者应当被视为重度溃疡性结肠炎。

急性重度溃疡性结肠炎的病死率有所下降。最初，因静脉使用糖皮质激素及早期进行手术治疗的策略使重度溃疡性结肠炎患者的病死率从20 世纪50 年代的31% ～61%下降到20 世纪60 年代的5% ～9%。最近，由于各种新的、有效的治疗方案的实施，大部分医疗机构的急性重度溃疡性结肠炎患者的病死率都不到3%［3］。2008 年英国炎症性肠病学会的研究显示，急性重度溃疡性结肠炎的病死率是2.9%，在一些治疗经验比较丰富的医疗机构，该病的死亡率可以降到1%以下［4］。

急性重度溃疡性结肠炎的首选治疗方案仍是静脉使用糖皮质激素类药物，然而，只有约60%的患者对此方案有效，可以诱导缓解［5］。对激素治疗无效的患者，下一步可以采用补救治疗方案或选择手术治疗，它的治疗需要胃肠病学内科医师和外科医师的紧密配合［6］。目前，手术时机的选择仍然是临床医师面临的难题。对于急性重度溃疡性结肠炎，需要手术治疗的预测因素包括:临床表现、生化指标及影像学特征［7］。二线药物治疗方案如果无效，不仅给患者带来潜在的药物副作用的影响还会延迟手术，从而错过较好的手术时机［8］。关于溃疡性结肠炎的诊断和治疗的欧洲共识建议，如果补救治疗方案在4 ～7 d 内没有使疾病得到改善，那么下一步就需要手术治疗［7］。美国最近的一项队列研究证实，重度溃疡性结肠炎患者在入院6 d 或11 d 后进行手术治疗的死亡风险与入院3 d 后进行手术治疗的死亡风险相比明显增加［9］。Randall等［10］的回顾性研究发现选择手术治疗的患者，出现严重并发症患者比未出现严重并发症患者在进行手术治疗前使用药物治疗的时间长(分别为平均8 d 和5 d，P=0.036)。以上两项研究均证明，药物治疗无效的急性重度溃疡性结肠炎患者，如果延期手术将会增加术后并发症的发生。因此，理论上来说，药物治疗无效的患者应当尽早选择手术治疗。目前，重度溃疡性结肠炎患者有较高的手术率，达38% ～47%，影响全结肠的患者，3 个月内手术率可达60%［11］。

补救治疗方案的有效性及手术治疗较高的并发症发生率导致环孢素和英夫利昔的使用越来越普遍［12］。钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素和他克莫司，能选择性抑制T 淋巴细胞介导的IL-2 的产生;肿瘤坏死因子抗体，如英夫利昔，能阻断TNF-α 的产生，两者均是拯救肠道有效的补救治疗方案。补救治疗方案时机的选择同样是临床医师面临的难题。大部分研究认为，重度溃疡性结肠炎的患者需要静脉使用糖皮质激素类药物3 ～7 d，如果治疗失败，此时需要采用补救治疗方案以诱导疾病缓解［13］。关于溃疡性结肠炎诊断和治疗的欧洲共识认为，评估静脉使用糖皮质激素疗效的最佳时间是治疗开始后的第3 天，其建议，激素抵抗型溃疡性结肠炎的补救治疗方案(环孢素、他克莫司或英夫利昔)需要尽早实施(激素治疗开始后的第3 天)，不能延迟决策，因为激素治疗无效的患者，如果延迟实施补救治疗方案将严重影响疾病的预后［7］。

1 环孢素

环孢素是通过钙调磷酸酶依赖性途径选择性抑制T 淋巴细胞介导的IL-2 的产生。此外，它还可以下调其他炎症性细胞因子的合成［14］。其是治疗激素抵抗型重度溃疡性结肠炎的有效补救治疗方案。

1.1 给药途径 在急性激素抵抗型重度溃疡性结肠炎的治疗中，静脉使用环孢素可以诱导疾病缓解，口服环孢素可以作为过渡到硫嘌呤类药物(硫唑嘌呤、6-巯基嘧啶等)的桥梁［12］。大部分临床医师认为对于激素抵抗型重度溃疡性结肠炎最有效的给药途径是静脉滴注，但是静脉滴注的毒副作用相对于其他给药途径明显增加，这一点限制了环孢素的使用［15］。

1.2 使用剂型 环孢素通过口服微乳剂较静脉使用有更好的短期临床疗效，且其副作用发生率更低。Actis 等［16］的研究显示，口服微乳剂组(5 mg·kg-1·d-1)和静脉使用环孢素组(2 mg·kg-1·d-1)分别有100%和65%的患者获得了较好的短期临床疗效(P =0.011)。静脉使用环孢素组的患者中有17%的患者出现了较严重的药物副作用(包括1 例死亡病例)，而在口服微乳剂组未观察到明显的药物副作用。但是目前口服微乳剂还未得到广泛的临床应用。

1.3 使用剂量 大部分医疗机构常用的环孢素起始剂量为4 mg·kg-1·d-1，然而一些研究证实2 mg·kg-1·d-1的使用剂量时疗效与4 mg·kg-1·d-1相似［5］。Van Assche 等［5］的研究显示，4 mg/kg 组和2 mg/kg 组的8 d 反应率分别为84.2%(32/38)、85.7%(32/35)，短期手术率分别为13.1%和8.6%。该研究证明高剂量与低剂量组环孢素在治疗急性重度溃疡性结肠炎时，其短期临床疗效及副作用方面无明显差异。

1.4 环孢素的过渡作用 环孢素的主要作用是过渡到硫嘌呤类药物。由于静脉使用环孢素的副作用较多且再次复发的风险较高［17-18］，所以其不宜用于维持缓解治疗，应当同时使用硫嘌呤类药物以维持疾病缓解。另有研究［12］建议应当逐步过渡到硫嘌呤类药物，即疾病获得缓解后，环孢素应从静脉使用改为口服，并将1 次/d的剂量调整到2 次/d，并逐步过渡到口服硫嘌呤类药物维持缓解。诱导缓解之后，应当口服3 ～6 个月的环孢素治疗，它的主要作用是过度到硫嘌呤类药物［2］。据研究［17］报道，当环孢素使疾病缓解后，用硫唑嘌呤维持缓解时，在随访1 年之后仍有30% ～50%的患者维持临床缓解期。

1.5 禁忌证 环孢素的相对和绝对禁忌证较少。血清胆固醇和镁浓度较低的患者使用环孢素可增加其神经系统并发症的发生，如癫痫发作。因此，应用环孢素之前，需要测定血清胆固醇及血镁的浓度［12］。其浓度较低者不宜使用。高血压患者也不宜使用环孢素，因该药可升高患者血压。

1.6 短期疗效 研究结果显示，静脉使用环孢素可以使80% 的重度溃疡性结肠炎患者在短期内获得缓解［19］。Lichtiger 等［18］的临床随机对照双盲试验(randomized controlled trials，RCT)显示环孢素组和对照组7 d 有效率分别为82%(9/11)、0(0/9)，且对照组患者在接受环孢素治疗后均获得了临床缓解。D'Haens等［19］的研究显示，治疗8 d 后，环孢素组(4 mg·kg-1·d-1)的患者中有64%(9/14)的患者对治疗有效，随访12 个月时，对环孢素治疗有效的患者中，78%(7/9)仍处于疾病的缓解期。以上试验均证实，环孢素是一个快速、有效的补救治疗措施，然而样本量较少，其结论的可靠性有限。

1.7 长期疗效 大部分研究［20］认为，环孢素的短期有效率较高，达70% ～80%，但其长期复发率较高，在治疗后的3 ～7 年内其手术率达50%。在两个临床试验中，接受治疗7 年后，76 例患者中58%的患者［21］及142 例患者中88%的患者［22］均接受了手术治疗。因此，环孢素的长期疗效令人堪忧。

1.8 副作用 环孢素在治疗急性重度溃疡性结肠炎时具有较好的中短期疗效，然而其副作用也需警惕，很多研究［23］认为其副作用的发生率跟药物的使用剂量有明显相关性，呈剂量-反应关系。接受环孢素治疗的患者中约72.2%会出现轻重不等的副作用，主要包括:高血压(15. 2%)、肌肉震颤(13. 8%)、多毛症(9.7%)、肾脏或肝脏毒性(8.3%)、肌肉酸痛和肌肉痉挛(11.1%和4.2%)及四肢麻木(5.5%)。47.2%和19.4%的患者血清胆固醇和三酰甘油水平可有升高［12］。部分患者无法耐受其副作用而停药，导致停药最常见的药物副作用是肌肉震颤和高血压，其次是消化系统及皮肤的副作用［24］。瑞典及大部分丹麦的医疗机构都不把环孢素作为激素抵抗型重度溃疡性结肠炎的补救治疗方案，因为他们认为其带来的副作用远大于手术治疗的风险［13］。

1.9 预测因子 目前还没有公认的有效的预测环孢素疗效的预测因子。Saito 等［25］研究筛选出4 个独立预测因子，分别为住院时的年龄(AGE)、第3 天总蛋白和第1 天总蛋白的差值(ΔTP)、第1 天的血小板计数(PLA)和第3 天时的Lichtiger(LIC)评分。该研究形成的预测公式为:(8.5 -0.16 ×AGE +0.21 ×PLA -0.61 ×LIC+2.39ΔTP ＜0)预测大肠切除率的准确度为88.5%。前两个预测因子已经得到了其他试验的证实［26］。

2 英夫利昔

英夫利昔能阻断TNF-α 的产生，从而阻断炎症进展。英夫利昔是目前唯一经批准治疗成人活动期且对传统治疗方案无效的中重度溃疡性结肠炎的肿瘤坏死因子抗体类药物，它能快速控制症状、诱导并维持无激素缓解期、有效促进肠道黏膜愈合且可以减少严重并发症的发生。虽然人们对应用英夫利昔的态度不是那么积极，但是很多研究均已经证实，对于中重度溃疡性结肠炎越早应用该药，其疗效就越好［27］。

2.1 使用方法 英夫利昔只能静脉注射，研究证实多次注射较单次注射效果更好，Kohn 等［28］的研究证明了这一点，其研究显示，2 个月内，一次注射组早期的手术率(9/26)比两次或多次注射组高(3/57，OR =9.53，P=0.001)。目前公认的有效的治疗方案为于0、2、6 周分别注射一次，以后每8 周注射一次。

2.2 短期疗效 多数研究［13］认为，英夫利昔是安全的、有效的治疗重度溃疡性结肠炎的方案。Chey［29］的研究结果显示88%(14/16)的患者在接受英夫利昔治疗后获得了临床症状的缓解、内镜下及组织学的改善。Järnerot 等［30］的研究显示，英夫利昔组在3 个月时的手术率明显低于安慰剂组，分别为7/24 和14/21(OR=4.9，95% CI:1.4 ～17，P =0.017)。Ferrante 等［31］的研究显示41%和24%的患者获得了早期的临床完全缓解和部分缓解，该研究认为pANCA-/ASCA 血清型和年龄因素是预测英夫利昔治疗是否有效的预测因素。Rutgeerts 等［32］进行的大样本随机、对照双盲试验，738 例患者被随机分配到ACT 1(active ulcerative colitis trials 1)和ACT 2(active ulcerative colitis trials 2)两组，结果显示，中重度溃疡性结肠炎在接受英夫利昔治疗后在第8 周、30 周、54 周均能获得比对照组更高的临床缓解率，且英夫利昔能减少患者的住院次数和手术风险。Lees 等［33］在苏格兰地区进行的RCT 研究也证实了这一结论，该研究显示，在平均随访203 d 时有66%(26/39)的患者因使用该药物而避免了手术治疗。该项研究通过单因素和多因素分析认为低白蛋白血症是一个有效的手术治疗的预测因素。在静脉使用糖皮质激素3 d 时，血清白蛋白＜34 g/L 的患者有50%(9/18)进行了手术治疗，而血清白蛋白≥34 g/L的患者有7.7%(1/13)进行了手术治疗(OR =12.0，95% CI:1.28 ～112.7，P =0.02)。然而，Probert 等［34］进行的临床试验显示英夫利昔对43 例激素抵抗型重度溃疡性结肠炎患者没有表现出明显的临床疗效。

2.3 长期疗效 关于英夫利昔的远期疗效及副作用的文献报道相对较少。为了研究英夫利昔的远期疗效，Gustavsson 等［35］在瑞士和丹麦进行了一个长达3年的随机对照试验，结果显示:3 个月时，英夫利昔组和对照组的手术率分别为29% (7/24)和67% (14/21);3 年后，其手术率分别为50% (12/24)和76%(16/21)(P =0.012);3 个月时内镜下表现缓解的患者和未缓解的患者在以后随访期间的手术率分别为0(0/8)和50%(7/14)(P =0.02)。Gustavsson 等［35］认为英夫利昔作为激素抵抗型重度溃疡性结肠炎的补救治疗方案的疗效可以维持3 年之久，然而其主要的治疗效果还是体现在前3 个月，3 个月后两组手术率基本一致，3 个月时的黏膜愈合情况影响了之后的手术率。Kohn 等［28］的研究显示，在平均随访了23 个月内，70 例患者中58 例(82.9%)未进行手术治疗，42例患者能够通过使用免疫抑制剂来维持疾病缓解。其再次证实了英夫利昔可以维持疾病长期缓解。然而一个在牛津进行的涉及30 例患者的回顾性研究显示:平均随访13 个月后，53%的患者需要进行手术治疗，只有17%的患者获得了无激素的疾病缓解［29］。

2.4 副作用 常见的副作用是:输液反应、机会感染、迟发型超敏反应、发病率较低的淋巴瘤和恶性黑色素瘤，以上均会限制其使用［12］。

2.5 预测因子 截止目前，还没有公认的有效的预测英夫利昔疗效的预测因子。Jürgens 等［36］的研究显示，英夫利昔治疗前高的CAI 指标、ANCA 抗体阴性及IL23R 基因阳性是患者能对英夫利昔作出早期反应的预测因素。环孢素和英夫利昔均是治疗急性重度溃疡性结肠炎的有效补救措施。目前临床医师的困惑是:(1)对于重度溃疡性结肠炎患者静脉使用激素治疗失败后，应选择环孢素还是选择英夫利昔作为补救治疗的方案;(2)其中一个药物治疗失败后是否可以尝试使用另外一个药物。

3 环孢素和英夫利昔的比较

大部分研究认为英夫利昔的疗效优于环孢素。Croft 等［37］的研究显示，出院时环孢素组和英夫利昔组未进行手术治疗的患者的比例分别为56%(24/43)和84%(32/38)(P =0. 006)，3 个月时分别为53%(23/43)和76%(28/37)(P=0.04)，12 个月时分别为42%(18/43)和65%(24/37)(P =0.04)。这些数据显示，英夫利昔比环孢素更能降低患者的中短期手术率。Mocciaro 等［38］的研究显示:3 个月时环孢素组(35例)和英夫利昔组(30 例)手术率分别为28. 5% 和17%(P=0.25)，12 个月时分别为48%和17%(P =0.007)(OR=4.7，95% CI:1.47 ～15.16)。环孢素组1、2、3 年累计大肠切除率为48%、54%、57%，英夫利昔组为17%、23%、27%。随访结束时大肠切除率为60%和30% (HR = 2. 2，95% CI:1. 11 ～4. 86，P =0.04)。该研究发现，高水平C 反应蛋白水平(P =0.04)、广泛的肠道受累(P=0.01)及未接受硫唑嘌呤治疗(P = 0. 001)都是需要手术治疗的危险因素。Dean 等［39］的研究显示，3 个月时环孢素组和英夫利昔组的手术率分别为63%和21%(P=0.0094);12 个月时分别为68%和37%(P=0.06)，且环孢素组比英夫利昔组平均住院日多了5 d。

只有Sjöberg 等［40］的研究显示环孢素的临床疗效优于英夫利昔，15 d 时英夫利昔组和环孢素组的未进行手术治疗的比例分别为73%(36/49)和95%(41/43)(P = 0. 005)，3 个月时分别为67% (33/49)和93%(40/43)(P =0.002)，12 个月分别为57%(28/47)和77%(33/43)(P =0.034)，经过校正潜在的混杂因素之后，COX 回归分析显示3 个月时英夫利昔组较环孢素组校正的手术切除风险比为11.2(95% CI:2.4 ～53.1，P =0. 002)，12 个月时为3. 0(95% CI:1.1 ～8.2，P =0.030)。因此，该研究证明环孢素组的3 个月及12 个月随访的手术率明显低于英夫利昔组，且环孢素的优越性主要体现在治疗的前15 d。

然而，Dayan 等［41］认为环孢素和英夫利昔对激素抵抗型重度溃疡性结肠炎患者的疗效相似，均可把短期的手术率从30% ～70%降到10% ～20%。Laharie等［42］进行的比较两者疗效差异的临床平行随机对照的跨国试验，是唯一一个比较两者疗效差异的RCT 研究，结果显示，第8 天时，环孢素组和英夫利昔组的无反应率分别为14%(8/58)和16%(9/57)(P=0.80)，截止98 d 时，环孢素和英夫利昔的治疗失败率为60%(35/58)和54%(31/57)(OR =1. 3，95% CI:0. 6 ～2.7，P ＞0.05)。该项研究显示:两种治疗方案的7 d反应率和98 d 手术率相似。Laharie 建议，临床医师需要根据自身及本科室的经验进行临床决策。此临床试验得出的环孢素的有效率和之前的文献报道相似［5，26］，而英夫利昔的疗效和之前的研究却是相矛盾的。Chang 等［43］的Meta 分析也证实两者的疗效相似，6 篇回顾性队列研究的321 例患者被纳入该研究，结果显示英夫利昔组和环孢素组的3 个月大肠切除率(OR=0.86，95% CI:0.31 ～2.41，P=0.775)、12 个月大肠切除率(OR =0. 60，95% CI:0. 19 ～1. 89，P =0.508)及术后并发症(OR = 1. 66，95% CI:0. 26 ～10.50，P =0.591)无明显差异。然而，由于缺乏RCT研究，此篇Meta 分析建立在回顾性队列研究的基础上，因此降低了其结论的证据级别，所以需要进行更多的RCT 试验以供循证医学利用。

4 环孢素和英夫利昔之间的转换

当一种药物失败时是否可以选择另外一种药物是临床医师需要考虑的问题。以下两个研究显示，在环孢素或英夫利昔治疗无效后，改为英夫利昔或环孢素治疗可以获得明显的临床疗效，能使2/3 的患者暂时避免手术治疗，且两种药物的使用顺序不影响其疗效。Leblanc 等［44］的研究显示，在第3 个月时，CSA-IFX 组(环孢素治疗失败后改为英夫利昔治疗)患者有25%(16/65)获得了无激素的疾病缓解，IFX-CSA 组(英夫利昔治疗失败后选择环孢素治疗)对应的比例为14%(3/21)(P ＞0.05)，在平均随访(22.6 ±7.0)个月内，CSA-IFX 组和IFX-CSA 组手术患者的比例分别为54%(35/65)和67%(14/21)(P ＞0.05)，结果显示，不管优先使用何种补救治疗方案，手术率是相似的。Leblanc 等［44］认为通过两种药物之间的转换应用，有相当一部分患者可以因此避免手术治疗。Chaparro等［45］和Maser 等［46］的研究结论与以上研究相似。当两种药物被相继使用时，首先应当关心的问题是药物的累计效应。两种药物的先后使用顺序很重要，因为不同药物的药物代谢动力学不同，但是以上试验均证实两种药物的使用顺序不影响其疗效。

5 讨论

重度溃疡性结肠炎的治疗目标不仅包括缓解临床症状，还应包括快速地、持久地控制炎症进展。重度溃疡性结肠炎的治疗目标应当是:快速地诱导无激素的临床缓解，获得肠道黏膜的愈合(炎症得以控制和肠道正常化的客观指标)，避免严重的并发症(如需要住院治疗和手术的情况)，治疗方案的副作用最小化及改善患者的生活质量。级别较高的证据均认为环孢素和英夫利昔疗效相似，所以在作出决策前，需要考虑两药的药物代谢动力学、硫嘌呤类药物是否能维持缓解、患者自身因素和医师及本科室的相关经验。

5.1 药物代谢动力学 环孢素经静脉使用时能在24 h 后达到所需的血药浓度。对于超急性期严重的溃疡性结肠炎患者，更宜选择环孢素治疗，因为其能迅速达到所需的血药浓度。环孢素是有效的中短期治疗方案。在Laharie 等［42］的研究中，环孢素在24 h 后就开始表现出临床疗效，而英夫利昔在治疗的第3 天才开始显现临床疗效，在第7 天时的疗效才和环孢素相当。所以，新发病、短病程、活动期的溃疡性结肠炎患者更宜选用环孢素治疗。环孢素(t1/2 =8 h)与英夫利西(t1/2 =9 d)相比，其真正的优势在于半衰期较短，环孢素能较快地从血液循环中清除，这将有助于减少术后感染并发症的发生，而术后感染并发症是术后疾病复发和死亡的主要原因。与环孢素相比，英夫利昔更能增加术后感染并发症。因此，对于有意愿进行手术治疗的患者应尽量避免英夫利昔。

5.2 硫嘌呤类药物是否能维持缓解 硫嘌呤类药物是否能够维持缓解影响了药物的选择。因为环孢素的主要作用是起过渡作用，即病情缓解时逐步从环孢素诱导缓解治疗过渡到硫嘌呤类药物维持缓解治疗。其原因已经在前文探讨了。对于硫嘌呤类药物初治的患者可以选择环孢素治疗，而对于硫嘌呤类药物抵抗的患者应避免选择环孢素，可以选择英夫利昔以诱导和维持疾病缓解。然而，英国的关于炎症性肠病2011 年版指南不推荐英夫利昔作为维持缓解的治疗方案，因为其1 年后的无激素缓解率很低，且缺少之后进行手术治疗的数据，英夫利昔也应当作为过渡到长期免疫抑制治疗方案的桥梁［2］。

5.3 患者自身因素

5.3.1 患者的生理因素:使用环孢素之前应当测定患者的血清胆固醇及血镁浓度，因为血清胆固醇及血镁浓度较低的患者使用环孢素可以增加其神经系统并发症的发生风险，如癫痫发作。使用环孢素的禁忌证为血镁＜0.5 mmol/L 和血清胆固醇＜3.0 mmol/L。在开始使用环孢素48 h 内应当测定血镁、血清胆固醇及肌酐的水平。另外，血压较高的患者应尽量避免使用环孢素。

5.3.2 患者的心理因素:理论上讲，对于重度溃疡性结肠炎患者应尽早选择手术治疗，但是多数患者不易接受此方案。如果患者愿积极地进行手术治疗，那么应尽量减少手术前的用药时间，此时应当选择环孢素作为过渡治疗方案。

5.3.3 患者的经济因素:在激素抵抗型重度溃疡性结肠炎的治疗中，英夫利昔是一个新的、方便且有效的补救治疗方案，但是与环孢素相比其所需费用较高。所以需要根据患者自身的经济因素做出决策。有指南［2］建议，考虑到卫生经济学分析，应首选环孢素，而只有当环孢素使用有禁忌证时才使用英夫利昔。

5.4 医师及本科室的相关经验 医师及所在科室的相关经验也影响了药物的选择。之前的研究均证实当一种药物治疗失败时可以选择另外一种药物，通过两种药物之间的转换应用，有相当一部分患者可以因此避免手术治疗。然而其延迟了手术治疗的时间，必然会错过较好的手术治疗时机。所以内科医师和外科医师应当紧密配合，让患者参与决策，充分权衡利弊，作出恰当的选择。

目前，我们需要更多的有说服力的比较补救治疗方案有效性和安全性的研究，特别是具有相似的纳入标准、疾病活动度、定义、相同的伴随症状及相同的前期药物治疗的临床随机对照试验，以便在此基础上进行系统评价和Meta 分析，从而为临床医师的决策提供有力的循证医学支持。

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