炎症性肠病生物治疗的不良反应及防治策略

王诗怡，范一宏，吕 宾

浙江中医药大学附属第一医院消化科，浙江 杭州310006

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一类反复发作的肠道慢性非特异性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)、克罗恩病(Crohn's disease，CD)和未定型肠炎。亚洲作为低发地区，近年来发病率有大幅增加的趋势。最新的一项流行病学调查显示，亚洲地区IBD 发病率为1.37 例/10 万人［1］，尽管这个发病率远低于西方国家，但由于其病程的迁延反复，严重影响患者的生活质量，近年来备受医学界关注。IBD 发病机制迄今未明，但目前认为自身肠道黏膜的免疫紊乱是重要的发病因素之一［2］。传统的氨基水杨酸类药物、糖皮质激素和免疫抑制剂已被证明对诱导缓解有效，但长期应用副作用大，复发率高，且有相当一部分患者的病情依然无法得到控制。因此，近年来生物制剂的出现为IBD 的治疗提供了一种全新的、有效的治疗方法。以下仅从临床使用角度，对IBD 生物治疗过程中的不良反应作一概述，并探讨其可行的防治策略。

1 生物制剂治疗IBD 的临床研究及其疗效

从生物制剂开始应用到现今的十余年来，其在IBD 治疗中的应用已经积累了大量的实验资料和临床经验。生物制剂旨在针对炎症发生过程中的关键步骤进行抗细胞因子的治疗，从而实现IBD 炎症控制和维持缓解两方面的作用。如目前在临床上应用最多的单克隆抗体抗TNF-α 单抗(tumor necrosis factor alpha inhibitors，TNFi)就是通过抑制TNF-α 这一由单核巨噬细胞产生的具有多种生物学效应的炎症介质，从而达到减轻机体炎症反应的目的。目前应用于IBD 治疗的生物制剂主要有3 种:英夫利昔单抗(infliximb，IFX)、阿达木单抗(adalimumab，ADA)和塞妥珠单抗(certolizumab pegol，CZP)。

目前，多项长期临床试验观察已证实，生物制剂对大部分IBD 患者(包括儿童)能起到长期维持缓解、促进黏膜组织愈合、降低住院率与手术率的作用。

2 生物制剂治疗IBD 的潜在风险及防治策略

不可否认，仍有部分患者在长期使用生物制剂的过程中因发生不良反应或疗效降低而被迫停药。因此，生物制剂长期应用的安全性问题应引起临床医师的足够重视。生物制剂的安全性问题主要可以分为近期不良反应和远期不良反应。

2.1 近期不良反应

2.1.1 输液反应:由于IFX 为基因重组人鼠嵌合体，且其使用途径为静脉注射，故较易发生免疫介导的输液反应，最近发布的TREAT 研究显示约有3%的患者会发生这种不良反应［3］。按其发生的时间，输液反应可分为急性型和迟发型两类。急性输液反应通常发生于药物输注期间和停止2 h 内，以头痛和关节炎为最主要表现，胸闷、恶心、皮疹等症状也时有发生。迟发型输液反应多发生于给药后的3 ～14 d 内，表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部水肿、四肢水肿等血清病样反应。

防治:早年的ACCENT Ⅰ研究显示，体内产生抗IFX 抗体(antibodies to infliximab，ATI)的患者药物输注反应发生率(38%)远大于未产生ATI 的患者(24%)，但并不增加这类患者严重输液反应(包括呼吸急促、喘鸣及低血压)的发生率，同时提示间断治疗的患者比规律性用药者更易产生ATI。先前的临床研究已经证实，联用IFX 及硫唑嘌呤的效果优于两药单用［4］，最近的一份荟萃分析进一步表明，联合用药不仅有着更好的临床应答，且ATI 的产生也明显减少［5］。基于上述研究结果，国内外研究及指南已提出多种有效治疗策略，主要包括:(1)采用程序性维持治疗，共用免疫抑制剂;(2)预防性使用糖皮质激素口服;(3)一旦发生输液反应，可按照以下思路进行治疗:急性者应立即停止输注，并给予氯马斯汀2 mg 联合25 mg 泼尼松龙，或200 mg 氢化可的松治疗［6］。而发生迟发型输液反应的患者则予抗组胺片治疗，也可加用对乙酰氨基酚。

2.1.2 注射部位反应:由于ADA 与CZP 自身的免疫源性及皮下注射的给药途径，在使用过程中极易发生注射部位反应(injection site reactions，ISRs)。其中以ADA 更为常见，发生率约4%［7］，而CZP 的ISRs 发生率约3%［8］，主要表现为局部轻中度红斑、瘙痒、刺痛或水肿。

防治:对于大多数注射部位反应无需特殊处理即可缓解。若有必要可尝试使用冰袋局部降温、外涂激素或更换注射部位。对于反复发生ISRs 并迫切需要生物制剂治疗的患者，有采用脱敏疗法成功耐受的报道［9］。

2.2 远期不良反应

2.2.1 感染:TNFi 在抑制炎症的同时也对机体体液和细胞免疫、天然免疫的一些分子起抑制作用，因此有增加感染发生的危险。关于生物制剂引发的感染问题主要包括严重细菌感染、机会感染两个方面。

在严重细菌感染方面，学术界目前的意见尚不统一。一般认为，生物制剂与其他免疫抑制剂相比并不增加感染风险，而与疾病的严重程度、麻醉止痛剂的使用及共用激素这三个独立危险因素密切相关［4］。另有报道［10］指出，年龄是不可忽视的因素。一项多中心的病例对照研究显示，老年(≥65 岁)IBD 患者应用生物制剂发生严重感染的几率为11%，这一结果显著高于低龄组(2.6%)及老年非生物制剂治疗组(0.5%)。

机会性感染一般发生在免疫力低下的人群，可涉及几乎全身所有器官，其中最多见的是呼吸系统和泌尿系统感染。最近的一项荟萃分析［11］指出，应用TNFi 治疗可使应用患者各种机会性感染的发生风险增加约1 倍。一些机会菌引起的感染，如卡式肺孢子虫病、组织胞浆菌病、军团菌病、曲霉病在临床上均有报道［12］。值得注意的是，应用TNFi 有激发潜在肺结核的风险，据统计发生的平均时间约为距首次输注123 d，且多表现为肺外结核(＞50%)并常有播散过程。其机制可能与TNFi 抑制肉芽肿的形成有关。此外，TNFi还可以通过增加特异T 细胞反应，从而促进乙肝病毒的复制继而增加HBV 的表达，可表现为乙肝的再激活，甚至引起暴发型肝炎［13］。

防治:我们认为，在使用生物制剂前首先应对患者的一般情况进行评价，如患者的体质、年龄、免疫功能、基础疾病、用药情况等。此外辅助检查如:HBV 两对半、HBV DNA、抗HCV、HIV 抗体、结核菌素皮内试验(TST)或T-SPOT 试验、胸片均必不可少。

对于生物制剂激发潜在肺结核的风险，我国有关专家共识意见中提出的以下策略值得借鉴［14］:(1)胸部X 线片提示活动性肺结核或结核菌素试验强阳性者必须予正规抗结核治疗，并确定治愈后才可使用IFX;(2)胸部X 线片提示陈旧性肺结核、结合菌素试验阳性、T-spot.TB 阳性或近期有结核病接触史，但可排除活动性结核病者，应先治疗隐匿性肺结核后再使用IFX，并在使用过程中继续进行预防性治疗(异烟肼治疗2 个月后开始使用IFX，并继续合用异烟肼4 个月)，也可在开始使用IFX 时同时使用预防性治疗(开始使用IFX 起合用异烟肼6 个月);(3)既往有结核病史已接受标准治疗并确定治愈者可直接开始IFX 治疗。此外，临床医师应考虑TST 及T-SPOT 假阴性的可能性，尤其是那些患有严重疾病或是正在使用免疫抑制剂的患者。

关于合并HBV/HCV 的IBD 患者该如何合理使用TNFi 制剂，国内外研究者已提出多种有效的防治策略。现普遍认为IFX 可以使潜伏期的病毒性肝炎出现活动，因此活动期病毒性肝炎应被列为TNFi 使用的禁忌证。在实际临床应用中，Fuchs 等［15］提出的合并HBV 患者应用TNFi 决策意见有较大的临床参考价值(见图1)。而对于合并HCV 的患者防治原则如下［16］:(1)TNFi 使用前进行肝功能评估，检测项目包括ALT、AST、ALP、TBil、GGT、白蛋白、血小板和抗HCV，如抗HCV 阳性者则需检测HCV-RNA;(2)失代偿期肝硬化不推荐TNFi 治疗;(3)每3 个月监测一次肝功能水平。

图1 HBV 患者应用TNFi 临床决策Fig 1 Clinical decision of TNFi application among HBV patients

2.2.2 恶性肿瘤:TNF-α 对肿瘤生长有一定的抑制作用，因此，长期使用TNFi 是否会增加淋巴瘤或其他恶性肿瘤的发病风险是一个值得关注的问题。目前认为，应用这类药品并不会增加实体瘤的发生率。Peyrin-Biroulet 等［17］进行的一项包含3 995 例CD 患者的荟萃分析表明，与对照组相比，TNFi 治疗组的肿瘤发生率未见明显升高。一项历时9 年的长期多中心配对研究也显示，在304 例接受IFX 单抗治疗的CD 患者中有12 例(12/304，3.95%)发生恶性肿瘤，其发生率与未经IFX 单抗治疗的患者并无明显差异(12/287，4.18%)［18］。

但目前TNFi 与硫唑嘌呤长期联用将增加淋巴组织增生性恶性肿瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤发生率这一观点已比较明确［19］。一项包含8 905 例患者的荟萃分析表明，接受TNFi 治疗的CD 患者非霍奇金淋巴瘤的发病率约是当地正常人群的3 倍，且其中大多数接受过与免疫抑制剂的联合治疗［20］。

防治:为谨慎起见，目前仍将恶性肿瘤(包括现症和既往史)作为生物制剂使用的禁忌证，治疗期间需注意监测，若有肿瘤发生迹象(如体质量减轻、乏力、厌食等)要立即停药。尤其应注意皮肤及淋巴结检查，以防新近出现的皮肤癌及淋巴瘤，一般来说TNFi治疗期间及停止后的1 年内应每6 个月检查一次，往后每年1 次长期随访［21］。同时应避免青少年长期联合使用生物制剂与硫唑嘌呤。

2.2.3 皮肤反应:皮肤反应是生物制剂治疗过程中最常见的不良反应，一项超过14 年的单中心队列研究显示，在734 例接受IFX 治疗的IBD 患者中，有150 例发生了皮肤反应，发生率高达20%［22］。其主要反应包括注射部位的局部反应、输液反应的皮肤表现、皮肤感染、银屑病及非黑色素皮肤癌。其他不良反应如狼疮样综合征、多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征则较为少见［23］。

IFX 既可治疗银屑病又可诱发无病史者新发银屑病，甚至使原有银屑病患者的皮损加重。这种矛盾性的结论原因尚不清楚。一般认为，浆细胞样树突状细胞可通过其分泌产物干扰素α 诱发银屑病。正常情况下TNF-α 可使该细胞处于低表达状态，而TNFi 制剂正是阻断了这一调控通路从而促使银屑病的发生或使银屑病恶化［24］。Ko 等［25］复习了17 年间由TNFi 引发或加重的127 例银屑病患者中，其中70 例(55.1%)、22例(17.3%)分别由IFX、ADA 所致。发病类型尤以掌跖脓疱型银屑病为最多(40. 5%)，其次为斑块型(33.1%)。从首次用药到出现银屑病平均时间为10.5个月。

防治:对于轻度银屑病者(皮损≤5%体表面积)可继续使用TNFi，对于皮损处局部用药即可;若皮损面积＞5%体表面积或发生掌跖脓疱型银屑病，则可切换到另一种TNFi 并采取局部封闭，口服甲氨蝶呤、环孢素、维A 酸等治疗;若并发严重或进展期银屑病，则应立即停用TNFi 并进行系统化的银屑病治疗［26］。

总体而言，皮肤反应的并发症表现是多种多样的，有时甚至还可能与IBD 的肠外表现相混淆(如结节性红斑、坏疽性脓皮病等)，临床医师应注意鉴别。轻微的皮肤病变一般通过局部治疗即可缓解，如在注射位置贴敷4 ℃的冰袋，抑或局部的激素涂搽都可以起到很好的局部缓解作用;而对于严重的皮肤反应，则应立即停用生物制剂。

2.2.4 血液系统并发症:TNFi 很少发生血液系统并发症，主要涉及贫血、全血细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、溶血性贫血、再生障碍性贫血及血液的高凝状态，也可出现脾肿大或脾梗死。最近的一份统计资料显示［27］，在111 例并发中性粒细胞减少症的文献报道中，接受依那西普治疗的患者占大多数(72.8%)，其次为IFX(18.5%)、ADA(9%)。值得注意的是，基线中性粒细胞计数＜4 ×109/L 者或曾有因接受过其他药物治疗而致中性粒细胞减少病史的患者具有更高的患病风险。

防治:输注前后密切监测白细胞水平，若中性粒细胞计数＜0.5 ×109/L 应立即停止治疗［28］。

2.2.5 其他不良反应:生物制剂的其他不良反应还有很多，可涉及全身各个系统。循环系统可表现为充血性心力衰竭加重、延迟性高血压;消化系统可表现为肝功能异常;神经系统可有脱髓鞘综合征、多发性硬化、格林巴利综合征等不良反应。

一项回顾性分析表明，患有类风湿关节炎的老年患者使用TNFi 会加快心衰的进展及增加因心衰住院的风险［29］。故伦敦共识意见将NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的患者列为TNFi 使用的绝对禁忌证［30］。而对于NYHA 分级Ⅰ～Ⅱ级的患者在应用TNFi 之前应通过超声心动图评估左室射血分数，若＜50%，则TNFi 也不推荐使用［31］。

应用IFX 治疗的患者也可出现肝功能异常，多为胆酶的轻度升高，或并发胆汁淤积性肝病及肝炎样综合征，也有因此而导致肝功能衰竭的报道［32］。因此，有必要在使用TNFi 前对患者的肝功能进行评估:若患者肝功能水平正常但有罹患肝病的危险因素，则应在用药期间每12 周监测一次。在治疗过程中，若出现肝酶轻中度升高(不超过正常值的5 倍)，在密切关注肝功能水平变化的同时可继续使用TNFi;若肝酶重度升高(超过正常值的5 倍)，则应立即停用TNFi。

此外，使用TNFi 的患者也可出现神经系统并发症，其中较为常见的是脱髓鞘病变和视神经炎。其机制可能与体液免疫和细胞免疫攻击周围神经髓鞘磷脂、血管炎导致神经缺血、轴突信号转导受抑制有关。这些病变若早期发现，多在停药1 个月后好转。因此，神经脱髓鞘患者存在其他治疗选择的情况下不应接受TNFi 治疗［31］。

另外，肾脏损害也有零星报道，主要表现为肾小球肾炎［33］。故用药期间定期复查尿常规也是必要的。

2.3 妊娠及哺乳期的安全问题 虽然IBD 可以发生在任何年龄，但其发病的年龄曲线主要呈双峰分布，在第一个发病高峰，即15 ～30 岁，正是生育的黄金年龄。因此，妊娠及哺乳期妇女生物制剂的使用受到了临床医师的极大关注。

但目前对于妊娠期是否需停用TNFi 仍未有一个统一的意见。2009 年FDA 公布的一项关于TNFi 安全性的研究数据显示［34］，在1999 年-2005 年的6 年间，FDA 数据库中使用TNF-α 拮抗剂超过120 000 例不良事件中，41 例婴儿共计发生61 种出生缺陷，分别由依那西普(22 例，53.66%)、IFX(19 例，46.34%)所致，但尚无ADA 暴露的报道。其中24 例(58.54%)婴儿的母亲否认在妊娠期间使用过任何除TNFi 以外其他可能致畸的药物。值得关注的是，在报道的不良反应中，一种罕见的先天发育异常:VACTERL 综合征的发生率高于历史水平，提示孕期使用TNF-α 拮抗剂可能存在风险。最近的一项小规模研究［35］显示，IFX 和ADA 有明显的胎盘转移，尤以孕晚期浓度为最高，如果孕妇在孕晚期继续使用这两种药物，那么婴儿出生后2 ～7 个月内都能在其血液循环中检测到这些药物。而另一项研究［36］证明，孕中期停用这类药物可以减少胎儿的暴露量，但仍然无法完全清除。相比之下，所有婴儿样本中都没有检测到CZP 单抗。

防治:针对妊娠期妇女使用TNFi 的安全问题，我们认为:(1)育龄期妇女在接受TNFi 治疗时，应采取避孕措施;(2)虽然尚无证据表明IFX 对孕妇和新生儿有不良影响，但仍建议孕妇和哺乳期妇女慎用。

从理论上讲，IFX 和ADA 均属于IgG1 亚类，因此在孕晚期会以较高的浓度透过胎盘;而CZP 是抗TNFα 单克隆抗体的Fab'片段，所以不会透过胎盘。因此，在孕晚期有必要停用IFX 和ADA，但没有必要停用CZP 单抗［37］。2011 年的伦敦共识指出，在妊娠的早中期权衡获益与风险比后，可酌情使用TNFi，其中CZP 被认为可作为补救疗法，用于妊娠晚期疾病活动迫切需要生物制剂的患者［37］。

哺乳期:对于哺乳期妇女是否应该使用生物制剂的看法存在很大的分歧。研究［38］认为，IFX 不进入乳汁，哺乳期使用IFX 对婴儿无影响。而最近Ben-Horin等［39］报道指出，在应用IFX 的母亲的母乳中可以检测到微量的IFX 单抗，虽然量极少，也不足以引起婴儿的全身免疫抑制，但是，由此可能引发的肠黏膜局部致敏或免疫耐受应当引起足够的重视。

防治:2010 年ECCO 指南提出虽然在使用生物制剂患者的母乳中可检测到微量的TNFi，但是基于目前无严重的不良反应报道，所以认为IFX、AZA、CZP 这三种药物在哺乳期可能是安全的［40］。我们认为，由于现缺乏足够循证医学证据，哺乳期使用这些药物仍需谨慎，在权衡获益/风险后再决定是否母乳喂养。

妊娠期间直接暴露于TNFi 制剂的婴儿在出生后的前6 个月内不建议接种活疫苗(卡介苗、轮状病毒疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹三联疫苗、疱疹疫苗等)，以防引起感染。

生物制剂可使IBD 的自然病程发生改变，但是鉴于炎症性肠病本身的复杂性及亚洲人群不同于欧美国家的体质异质性，对于消化科医师而言熟练掌握TNFi不良反应特点与处理原则显得尤为重要:在使用前做到全面的筛查，用药期间应注意监测，若发生不良反应采取及时有效的治疗措施，这对于治疗原发病、改善预后都有着重要意义。相信随着研究的不断深入，其安全性问题将逐渐明了，TNFi 也将更好地服务于临床。

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