ASCUS的分流筛查研究进展

宋文惠，冯　莉(综述)，崔文华(审校)

(河北省石家庄市妇产医院东院妇产科，河北 石家庄 050000)

·综述·

ASCUS的分流筛查研究进展

宋文惠，冯莉(综述)，崔文华(审校)

(河北省石家庄市妇产医院东院妇产科，河北 石家庄 050000)

[关键词]癌，鳞状细胞；人乳头瘤病毒；基因检测

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.05.040

宫颈癌主要因持续感染人乳头瘤状病毒(human papilloma virus,HPV)引起,因此宫颈癌是目前惟一的病因明确、可以有效筛查阻止其发生的肿瘤。随着巴氏涂片技术等在宫颈癌筛查中的广泛应用，宫颈癌的发病率已明显下降，但每年全世界有超过500 000例新发病例，并且每年死于宫颈癌的人数超过270 000例。这与目前宫颈癌筛查手段可能遗漏具有高风险病例有关。不能明确意义的非典型鳞状上皮细胞(atypical squamous cells of undetermined significance,ASCUS)是介于正常宫颈鳞状上皮细胞与鳞状上皮内瘤变(cervical squamous intraepithelial neoplasia,CIN)之间的一种宫颈细胞学诊断，可能进展为宫颈癌，但对其的处理临床医生存在困惑。在宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南(试行)[1]中提出对于ASCUS应该进一步追查。目前，对ASCUS的分流管理是宫颈癌筛查策略中的研究热点。

1ASCUS在TBS诊断中的意义

TBS制定了正常的和鳞状上皮内瘤变的诊断标准，但是对于ASCUS却没有明确的诊断标准。TBS宫颈细胞学界定的ASCUS的范围较宽泛，ASCUS液基细胞学的特征是挖空细胞的存在以及具有非典型细胞核的鳞状上皮细胞。目前它的细胞学表现为介于正常细胞形态与CIN之间的一种形态，是一种排除性诊断，是对存在病变危险的提示而不是异常病变的明确诊断，与细胞学报告为鳞状上皮内病变的组织学高度病变的密切相关性不同。病理活检可以表现为正常宫颈，也可以表现为炎症、萎缩性改变，甚至宫颈浸润癌[2]。

用ASCUS这一定义来表达鳞状上皮细胞的改变，除了说明这种变化的不确定性以及有必要随访等，同时也意味着细胞学诊断方面存在某些局限性。目前对于这种宫颈细胞学诊断为ASCUS的分流问题尚存争议。但是如果宫颈癌筛查中对这种类型重视不足，那么许多反应性改变等将被忽略，而鳞状上皮肿瘤将被过度诊断，这必定会增加不必要的阴道镜活检甚至手术治疗，给患者带来身心痛苦的同时还会对其日后的妊娠和生活产生不良的远期影响[3]。

2ASCUS分流管理和随访的重要性

不同的实验室数据中，ASCUS诊断的概率是1.6%～9%。ASCUS组织学可以表现为CIN和宫颈浸润癌。有研究[4]发现，1 072个细胞学诊断为ASCUS或低度鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL)的女性进展为CIN Ⅱ/Ⅲ或浸润癌的比例为8.7%。Comar等[5]研究了360个ASCUS女性中22.2%的组织学证实为CIN，其中16.1%为CINⅠ，5.3%是CIN Ⅱ/Ⅲ。Roche等[6]对ASCUS进行了2年的随访，发现18%进展为CIN Ⅰ，15%则为CIN Ⅱ/Ⅲ。Eltabbakh等[7]发现ASCUS组中15.9%为宫颈浸润癌。一项对于1 244个ASCUS女性进行的随访观察中发现CIN Ⅰ的发生率是60.3%,CIN Ⅱ/Ⅲ是17.46%,宫颈浸润癌则为6.3%。

而且越来越多的文献证实ASCUS的诊断呈年龄依赖性，<20岁病情进展的可能性增加，而超过50岁的女性病情继续进展的可能性相对小[8-9]。因此，综合考虑个体化因素，进行ASCUS的分流筛查管理对于早期发现宫颈病变具有重要意义。

3ASCUS分流管理进展

目前美国癌症协会推荐新的宫颈癌筛查策略为与年龄相匹配的筛查策略，包括细胞学检查以及高危人群HPV检测、随访(对于筛查阳性的处理以及阴性的随访间隔)，跳出筛查的年龄，则建议将HPV检测作为第一筛查阶梯。2012年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)宫颈癌筛查指南指出ASCUS有3种处理方式：①高危型HPV-DNA检测，阳性者行阴道镜检查[10]，阴性者按常规行细胞学筛查；②6个月后复查细胞学，阴性者按常规行细胞学筛查，阳性者行阴道镜活检；③直接阴道镜检查。重复细胞学检查对于检测CIN Ⅱ/Ⅲ的敏感度相对低，采用这种方法随访由于再次筛查时间间隔较长可能延误高级别病变甚至宫颈浸润癌的诊断；直接阴道镜检查而不做活检，检查的结果可能受到多种因素的影响，如转化区的位置内移、药物、激素水平以及医生的经验等。

最理想的筛查策略是辨识出可能发展为宫颈浸润癌的癌前病变，避免对于一过性HPV感染的过度检测和治疗，总的原则是发挥筛查的最大优势，并使潜在造成的危害最小化。目前常用的ASCUS分流诊断的方法有：检测高危亚型HPV、尽早进行阴道镜检查以及重复细胞学检查[11]。美国临床医师建议细胞学结果提示为不典型鳞状细胞的进一步筛查高危HPV-DNA，当高危HPV-DNA结果为阳性而细胞学结果为阴性时，建议细胞学诊断由细胞学筛查技师进行复筛，作为第二次质量确认，并由病理科医师审查[12]。目前对于ASCUS分流检测方面的研究重点为HPV检测和DNA倍体分析等方法。

4HPV检测在ASCUS分流预测中的作用

4.1高危型HPV检测对于ASCUS分流的作用高危病毒与正常宿主细胞整合的能力强，已经发现80多种HPV，其中高危型HPV容易造成持续感染并且整合至宿主DNA。典型的HPV感染的细胞学表现是挖空细胞的出现，但是这些病毒的一过性感染则没有远期影响。高危型HPV16、18在74%的宫颈癌中存在，而HPV16、18、31、33、45、52、58在宫颈癌中的感染率是89%，这些奠定了高危型HPV检测技术在宫颈癌筛查中的重要地位[13]。

液基细胞学联合高危HPV进行ASCUS的分流与单纯液基细胞学具有相似的敏感度，但却在CIN Ⅱ及以上病变的的检出上特异度更高，故此联合筛查策略具有最理想的敏感度和特异度的平衡，而且具有最高的敏感度和阴性预测价值，从而使临床筛查间隔得以相对安全地延长。两者联合筛查和两者序贯筛查在ASCUS分流方面效率相当[14]。

高危型HPV检测在ASCUS分流方面比重复细胞学检查具有更高的敏感度。目前HPV是一项很重要的评估宫颈病变发展为CIN风险的辅助诊断工具，有效降低了阴道镜检查的数量，减轻了随访工作的压力。

4.2ASCUS中的HPV亚型检测ASCUS人群中HPV阳性率范围在23%~74%，随着年龄增大而下降。最近研究发现低危HPV在ASCUS中单独存在较常见，然而在严重病变中却没有发现[15]。Musa等[16]的研究显示年龄<30岁的ASCUS女性高危型HPV阳性率显著增加。一项研究中，对于25个ASCUS女性中，HPV-DNA在15个(60.0%) 女性中被检出，在非ASCUS人群中也检出51.1%的女性携带HPV-DNA，其中有7个HPV-DNA阳性的ASCUS女性存在多达5种的HPV的感染，包括低危型和高危型，其中ASCUS最常感染的HPV亚型是HPV6、11、51[17]。

另外，从ASCUS进展为上皮内瘤变的角度看：①单纯依靠HPV检测进行ASCUS的分流可能存在部分病变的漏诊；②对于既往有巴氏图片异常或活检病理异常的，特别是有CIN Ⅱ/Ⅲ历史的，ASCUS再进展的可能性明显增加[4]；③进展与未进展的人群各占50%，年龄在41~50岁之间的患者病情进展的可能性比年轻女性小；④不同年龄的人群采用同一种宫颈癌筛查策略的利弊待权衡。

4.3HPV检测在ASCUS分流中的局限性宫颈癌的发生发展不仅与HPV持续感染相关，而且与年龄、吸烟、性伴侣数量、体质量、巴氏涂片检查的次数及规律程度、自身免疫能力下降(如HIV感染)以及长期口服避孕药等有关。基于上述高危因素，单纯依靠HPV感染与否来预测病变的发展可能会使诊断或治疗的依据不够客观、全面。

高危型HPV在ASCUS中的比例为49%，可见ASCUS的发生发展可能与低危型HPV感染或其他复合因素的叠加作用等有关。说明高危型HPV检测对于低级别宫颈病变尤其是ASCUS的分流方面具有局限性。50%的HPV感染在12个月内可以被机体自动清除，而在HPV复合感染或16、18亚型感染的人群中虽然不易被清除，但是仍有转阴可能。同样，一过性高危型HPV阳性与HPV阴性的疾病转归可能没有差别，大多数短时期感染HPV相关的CIN Ⅰ和CIN Ⅱ病例都是可以自行逆转的，而且并不发展为CIN Ⅲ或宫颈癌,但阳性结果却会给患者带来焦虑，最重要的是可能导致过度诊断和过度治疗，严重的可能会引起淋漓出血、对妊娠造成早产等不良影响。

研究表明，HPV阴性的ASCUS女性中5年内发现CINⅢ及以上病变的风险是0.54%而HR-HPV假阴性ASCUS涂片可能存在CIN Ⅱ病变[18]。这意味着HR-HPV阴性损害可能代表早期或退化的宫颈病变,因此单纯依靠HR-HPV检测可能遗漏部分CIN Ⅱ病变。

有研究发现PCR方法半定量检测HPVL1衣壳蛋白表达可以直接反映宫颈癌前病变的进展，高危型HPV16和18比其他高危型HPV检出的阳性率明显降低，HPVL1衣壳蛋白检出的阳性率和细胞病理学与组织病理结果呈负相关(r=-0.458、-0.441,P<0.01)，并且与患者的年龄无关(P>0.05)[19]。

5DNA倍体分析在ASCUS分流中的作用

5.1非整倍体的产生可能是肿瘤发生的主要原因细胞核DNA出现异倍体与肿瘤的恶性程度是密切相关的,所以检测组织细胞核的DNA倍体分析对宫颈癌的诊断、疗效评估、预后预测都具有重要的指导意义。从细胞生成的角度出发，在肿瘤发展的不同阶段可能出现不同的染色体异常。最初的DNA异常仅表现在少数染色体上出现倍体前干系，这通过ICM难以有效分辨；随着肿瘤的发展，出现增加的干系和遗传物质的不稳定；最终出现三级染色体异常伴随干系的丢失以及DNA定量的变化，还有9c细胞的出现。病毒感染可以导致细胞内部调控的改变，包括内复制和延缓细胞质的分化，继而进展为高级别的不典型细胞,因此DNA倍体分析方法可以作为ASCUS分流的一种评价方法。

应用全自动扫描系统对宫颈脱落细胞进行DNA定量分析。DNA指数(DI)=被测细胞DNA的OD值/正常细胞DNA的OD平均值。目前诊断异常倍体细胞的标准根据Rubio等[20]提出的标准:DI 0.8~1.2(2倍体细胞即2c细胞，为正常)，DI 1.2~1.8(非整倍体细胞)，DI 1.8~2.2(4倍体细胞即4c细胞)，DI 2.2~2.5(非整倍体细胞)，DI>2.5(倍体异常细胞即5c细胞)。出现以下3种情况之一诊断为DNA倍体异常：非整倍体细胞或4倍体细胞增生超过10%；出现DI≥2.5的细胞；出现非整倍体细胞峰。以上均需要进一步行阴道镜活检。HPV亚型检测反映宫颈病变的趋势而DNA倍体分析则反映当前的状态。一项国内学者的研究中对于327例ASCUS患者DNA倍体异常者和13种高危型HPV-DNA阳性阴道镜活检病理结果比较差异无统计学意义，DNA定量分析和HPV-DNA检测预测CIN Ⅱ及以上的阴性预测值分别为98.93%和94.74%,前者比后者具有更好的阴性预测价值[21]。

5.2DNA倍体分析与细胞学检查比较DNA倍体分析方法是根据细胞核DNA含量改变所做的客观判断，如DNA倍体异常细胞出现,提示病变有进一步进展趋势和高危型HPV感染的可能[9]。由HPV和其他影响因素导致的宫颈上皮细胞核的DNA含量变化和倍体状态均可由DNA倍体分析检测，所以它在宫颈病变发展趋势的评价方面可以作为HPV监测有益的补充，对ASCUS的分流具有重要的意义。目前国际上不仅将DNA细胞图像分析仪用于诊断宫颈上皮内瘤变及宫颈癌,还用于判别宫颈癌的恶性程度及预测宫颈疾病的发展状态。

鲍琳[22]研究发现若将LSIL定为阴道镜下宫颈活检标准,病理诊断CIN Ⅱ及其以上病变的敏感度和特异度分别为61.2%和87.2%；若将3个及3个以上>5c细胞定为筛查后需做活检标准,CIN Ⅱ及其以上级别病变的敏感度、特异度分别为70.2%和87.6%；后者敏感度优于前者。由于DNA倍体分析在某种诊断截断值的阳性预测值较低，1986年研究建议将大于9c DNA倍体异常用来预测病变进展趋势。联合细胞学中非典型鳞状上皮的诊断及DNA倍体分析提示9c细胞的存在，表明CIN Ⅱ病变可能已经存在或病变有进展为CIN Ⅱ的趋势。但该研究的样本量较小，仅44例，需要大样本量的研究进一步证实。张黎等[23]研究认为>3个DNA异倍体或非整倍体细胞峰的出现都具有诊断CIN Ⅱ级累及腺体病变及以上宫颈上皮内瘤变的价值，且后者作为标准则与病理活检相比差异无统计学意义。

5.3DNA倍体分析联合细胞学检查对于ASCUS预测价值有研究报道，ASCUS与LSIL中出现DNA倍体异常细胞,提示有进一步发展趋势和高危型HPV感染的可能[24]。阳艳等[21]研究发现无异倍体细胞的ASCUS、LSIL患者诊断为CIN Ⅱ、CIN Ⅲ的阴性预测值为98.93%,≥3个DNA异倍体预测CINⅡ及以上病理改变，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性 预 测 值分别为80.64%、47.06%、40.99%、84.21%。

5.4DNA倍体分析联合HPV与细胞学联合HPV检测价值比较ACS、ASCCP、ASCP和ACOG[16]最新的指南中将HPV联合细胞学检查作为30岁以上妇女的最佳筛查策略。同时DNA倍体分析联合HPV筛查对于ASCUS高级病变的发展趋势也具有一定的预测价值。凡是DI>2.5的细胞玻片,都要通过细胞学医生在显微镜下逐一进行核实,以排除SPICM-DNA系统将垃圾和重叠的细胞核误认为癌细胞或异常细胞；5~9c之间的DNA含量提示病毒感染导致的细胞周期紊乱。ASCUS合并高危型HPV阳性，同时DNA倍体分析提示有异常DNA倍体细胞且组织学表现为高级别鳞状上皮内瘤变的，将来发展为宫颈癌的风险增加。

国内的关于875例ASCUS的研究发现，DNA倍体阴性在DNA倍体异常细胞>3个的，在CINⅡ及以上病变的检出方面具有较高的阴性预测值，分别为99.4%，92.1%；HR-HPV阳性及阴性患者中，异倍体细胞阴性、异倍体细胞<3个或≥3个者，阴道镜活检结果比较，差异有统计学意义(P<0.01)[25]。

5.53种筛查方法联合对于检出率的影响在对44个ASCUS病例的研究中，高危HPV感染的病例中DNA 5c以上的细胞占到50%，而且在低危HPV感染和HPV阴性感染的2例中同样存在DNA倍体异常细胞；但>9c的异倍体细胞仅出现在高危型HPV感染的病例中，并且DNA倍体分析检出>9c的异倍体细胞合并HPV阳性者均发展为CIN[26]。表明两者在病变进展的评估方面存在关联，并且在ASCUS的分流预测方面有一定的价值。因此，DNA倍体分析被建议作为评估宫颈病变进展的一种有效筛查方法，但三者联合应用筛查宫颈癌费用明显高于细胞学联合HPV检测，尚缺乏卫生经济学评价，普遍推广还需要大样本的研究。

6宫颈癌筛查新标志物

随着宫颈癌发病机制的深入研究，越来越多的与宫颈不典型增生相关的致癌基因被发现，显示出其临床应用的广阔前景。P16基因是维持细胞周期的绝对必需物质，是反映细胞增殖程度的标志物。Ki67是一种增殖细胞相关的核抗原,其功能与有丝分裂密切相关,在细胞增殖中是不可缺少,但其确切机制尚不清楚，Ki67作为标记细胞增殖状态的抗原，阳性说明癌细胞增殖活跃。2种分子指标的联合检测对ASCUS中CIN Ⅱ及CIN Ⅲ的诊断具有较高的敏感度和特异度。

Schmidt等[27]研究报道在ASCUS以及LSIL的女性应用P16和Ki67的联合筛查检出CIN Ⅱ以上病变的准确率相比高危型HPV以及单一P16检测对于发现CIN Ⅱ病变方面更高。而且针对细胞学阴性，HPV阳性的病例同样适用这种方法进行宫颈病变的分流检测。因此，这两种宫颈标志物的联合检测可能成为对HPV检测阳性而细胞学检查阴性的患者进行分流管理的新生物学指标。

7总结与展望

目前，基于HPV可能出现的一过性阳性的情况，ASCUS人群部分面临不必要的阴道镜下活检甚至宫颈电热圈环形切除术loop electrosurgical excision procedure,LEEP)、锥切等，尤其对有生育要求的妇女不仅带来精神和身体上的痛苦，而且为日后的正常妊娠埋下隐患；ASCUS中HPV假阴性的人群，则可能出现CIN的漏诊，严重者发展为宫颈癌等。因此，在ASCUS的分流检测中，为了提高宫颈病变的检出率，降低漏诊率，可以同时进行DNA倍体分析，对于5~9c细胞需要严密随访，而目前>9c细胞，无论HPV的情况，均建议进行病理学诊断。同时对于不同年龄阶段的人群，需要个体化对待。

总之，ASCUS的分流检测需要个体化，对于具有宫颈癌高危因素且不具备随访条件的可以直接进行阴道镜检查明确诊断。HPVE6/E7mRNA、P16和Ki-67等宫颈癌标志物可能成为HPV检测阳性而细胞学检测阴性患者进行分流管理的新的生物学指标，多元化方法联合检测的目的在于优化筛查策略，提高筛查效率，避免漏诊和过度诊治，降低宫颈癌的发生率。但是否针对不同的年龄阶段制定不同的分流规范，还需要大样本的临床研究。

[参考文献]

[1]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南(试行)[J/CD].中国医学前沿杂志:电子版,2013,5(8):40-49.

[2]Saslow D,Solomon D,Lawson HW,et al.American Cancer Society,American Society for Colposcopy and Cervical Pathology,and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer[J].Am J Clin Pathol,2012,137(4):516-542.

[3]Rodriguez EF,Reynolds JP,Jenkins SM,et al.Atypical squamous cells of undetermined significance in patients with HPV positive DNA testing and correlation with disease progression by age group:an institutional experience[J].Int J Clin Exp Pathol,2012,5(5):428-435.

[4]Charlton BM,Carwile JL,Michels KB,et al.A cervical abnormality risk prediction model:can we use clinical information to predict which patients with ASCUS/LSIL Pap tests will develop CIN 2/3 or AIS?[J]J Low Genit Tract Dis,2013,17(3):242-247.

[5]Comar M,Iannacone MR,Casalicchio G,et al.Comparison of hybrid capture Ⅱ,linear array,and a bead-based multiplex genotyping assay for detection of human papillomavirus in women with negative pap test results and atypical squamous cells of undetermined significance[J].J Clin Microbiol,2012,50(12):4041-4046.

[6]Roche DH,Spicer N.The clinical significance of atypical squamous cells of undetermined significance:a laboratory audit of cervical reporting[J].N Z Med J,2001,114(1126):64-66.

[7]Eltabbakh GH,Lipman JN,Mount SL,et al.Significance of atypical glandular cells of undetermined significance on ThinPrep Papanicolaou smears[J].Gynecol Oncol,2000,78(2):245-250.

[8]Moore G,Fetterman B,Cox JT,et al.Lessons from practice:risk of CIN 3 or cancer associated with an LSIL or HPV-positive ASC-US screening result in women aged 21 to 24[J].J Low Genit Tract Dis,2010,14(2):97-102.

[9]Zhao C,Zhao S,Heider A,et al.Significance of high-risk human papillomavirus DNA detection in women 50 years and older with squamous cell papanicolaou test abnormalities[J].Arch Pathol Lab Med,2010,134(8):1130-1135.

[10]NCCN.Org.Cervical Cancer Screening version 2.2012[S].NCCN Clinical Practice Guidelines Oncology(NCCN Guidelines),2012,5:10.

[11]Del Mistro A,Frayle-Salamanca H,Trevisan R,et al.Triage of women with atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US):results of an Italian multicentric study[J].Gynecol Oncol,2010,117(1):77-81.

[12]Li Z,Austin RM,Guo M，et al.Screening test results associated with cancer diagnoses in 287 women with cervical squamous cell carcinoma[J].Arch Pathol Lab Med,2012,136(12):1533-1540.

[13]Kjaer SK,Munk C,Junge J,et al.Carcinogenic HPV prevalence and age-specific type distribution in 40,382 women with normal cervical cytology,ASCUS/LSIL,HSIL,or cervical cancer:what is the potential for prevention?[J].Cancer Causes Control,2014,25(2):179-189.

[14]Pan QJ,Hu SY,Guo H Q,et al.Liquid-based cytology and human papillomavirus testing:a pooled analysis using the data from 13 population-based cervical cancer screening studies from China[J].Gynecol Oncol,2014,133(2):172-179.

[15]Nielsen A,Iftner T,Nørgaard M,et al.The importance of low-risk HPV infection for the risk of abnormal cervical cytology/histology in more than 40 000 Danish women[J].Sex Transm Infect,2012,88(8):627-632.

[16]Musa J,Taiwo B,Goldsmith,S,et al.Predictors of atypical squamous cell of undetermined significance cervical cytology with high-risk human papilloma virus genotypes[J].Arch Gynecol Obstet,2011,283(2):343-348.

[17]Paesi S,Correa L,Tregnago MC,et al.Human papillomavirus among women with atypical squamous cells of undetermined significance in southern Brazil[J].Int J Gynaecol Obstet，2015,128(1):23-26.

[18]钱敏，尤志学.ACS/ASCCP/ASCP宫颈癌预防及早期诊断筛查指南解读[J].现代妇产科进展，2013，22(7)：521-522.

[19]徐小艳，杨金花，林妮，等.脱落细胞人乳头瘤病毒L1壳蛋白的半定量检测有助于宫颈病变的鉴别诊断[J].细胞与分子免疫学杂志，2014，30(11)：1194-1197.

[20]Rubio CA,Auer GU,Kato Y,et al.DNA profiles in dysplasia and carcinoma of the human esophagus[J].Anal Quant Cytol Histol,1988,10(3):207-210.

[21]阳艳,吴绪峰,张敦兰.DNA定量分析和高危型HPV-DNA检测在ASCUS分流诊断中的意义[J].肿瘤防治研究,2013,40(7):671-674.

[22]鲍琳.全自动DNA倍体分析方法诊断高级别宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的临床观察[J].中国计划生育学杂志,2009,17(5):292-294.

[23]张黎,任杰林,姜姗，等.细胞DNA倍体分析评价251例宫颈病变的临床研究[J].华中科技大学学报：医学版，2011,40(3):337-339，342.

[24]孙小蓉,李玉兰,车东媛,等.用细胞DNA定量分析方法进行宫颈癌普查的临床研究[J].诊断病理学杂志，2005，12(1):12-16.

[25]张敦兰,阳艳,周利敏，等.DNA倍体分析在ASCUS分流诊断中的意义[J].中华妇产科杂志,2012,47(4):259-262.

[26]Petry KU,Schmidt D,Scherbring S,et al.Triaging Pap cytology negative,HPV positive cervical cancer screening results with p16/Ki-67 Dual-stained cytology[J].Gynecol Oncol,2011,121(3):505-509.

[27]Schmidt D,Bergeron C,Denton KJ,et al.p16/ki-67 dualstain cytology in the triage of ASCUS and LSIL papanicolaou cytology:results from the European equivocal or mildly abnormal Papanicolaou cytology study[J].Cancer Cytopathol,2011,119(3):158-166.

(本文编辑：许卓文)

[收稿日期]2014-08-22；[修回日期]2015-01-12

[作者简介]宋文惠(1981-)，女，河北石家庄人，河北省石家庄市妇产医院东院主治医师，医学硕士，从事妇产科疾病诊治研究。

[中图分类号]R737.33

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2015)05-0613-05