吡格列酮联合达英-35治疗多囊卵巢综合征55例

潘素荣，王孝良，吕金英

(1．河北省隆化县中医院，河北 承德 068150； 2．河北省隆化县韩麻营中心卫生院，河北 承德 068000)

吡格列酮联合达英-35治疗多囊卵巢综合征55例

潘素荣1，王孝良1，吕金英2

(1．河北省隆化县中医院，河北 承德 068150； 2．河北省隆化县韩麻营中心卫生院，河北 承德 068000)

目的 观察并探讨吡格列酮联合达英-35用于多囊卵巢综合征（PCOS）促排卵的疗效与安全性。方法 将2011年7月至2013年收治的105例久婚未孕的PCOS患者随机分为治疗组（55例）和对照组（50例），治疗组予吡格列酮联合达英-35并口服克罗米芬促排卵治疗，对照组予达英-35并口服克罗米芬促排卵治疗，疗程24周，监测两组激素水平变化、排卵周期及妊娠率。结果 治疗24周后，两组血清睾酮（T）、黄体生成素（LH）水平及促卵泡激素（FSH）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均较治疗前显著降低（P＜0．05），FSH水平变化不明显；24周后，治疗组T（2．3±0．8）nmol／L，LH（7．3±2．1）U／L，LH／FSH（1．5±0．5），HOMA-IR（2．5±0．6），水平分别明显低于对照组的（2．7± 0．8）nmol／L，（8．2±2．3）U／L，（1．8±0．6）和（3．0±0．7），差异有统计学意义（P＜0．05）。治疗期间，治疗组排卵周期取消率为16．54%、卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率为1．57%，明显低于对照组的30．51%和6．36%（2=13．379，P＜0．001；2=7．503，P=0．006）；治疗组妊娠率为34．55%，高于对照组的22．00%（2=2．020，P=0．155）。治疗组不良反应发生率为 23．64%，低于对照组的38．00%（2= 2．550，P=0．110）。结论 在常规使用克罗米芬促排卵基础上，联合吡格列酮与达英-35能进一步改善激素分泌，优化排卵，减轻OHSS发生率，提高妊娠率。

多囊卵巢综合征；吡格列酮；达英-35；胰岛素抵抗；排卵；激素

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女常见的内分泌紊乱性疾病，临床可表现为月经紊乱、闭经、持续性无排卵、高雄激素血症、多毛症、肥胖等，由PCOS所致不孕占无排卵型不孕的50% ～70%[1-2]。PCOS患者多因久婚未育或习惯性流产就诊，临床多采取人工周期疗法促排卵治疗。近年研究表明，胰岛素抵抗（IR）是PCOS的重要病理基础，50% ～80%的PCOS患者伴有IR[3]。笔者观察了采用胰岛素增敏剂吡格列酮联合避孕药达英-35对PCOS患者促排卵治疗的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选取医院妇产科 2011年7月至 2013年久婚未孕就诊的PCOS患者105例，均符合鹿特丹会议修订的PCOS诊断标准[4]：年龄≤40岁，月经紊乱，无排卵，B超显示卵巢囊变，高雄激素血症。排除免疫性因素、生殖器及输卵管因素、男性因素导致的不孕症患者；先天性肾上腺皮质增生、肾上腺肿瘤、甲状腺疾病、雄激素分泌性肿瘤、肝功能不全（转氨酶高于40 U／L）、肾功能不全（血肌酐高于120 μmol／L）、糖尿病、配偶精液异常者及失访病例。105例患者中，年龄25～39岁，平均（32．6±4．1）岁；胰岛素抵抗指数（HOMA-IR)≥2．77者74例，伴血压异常28例，伴糖耐量异常45例；超重者[体重指数（BMI)≥25 kg／m2]73例。按随机数字表分为治疗组（55例）和对照组（50例）。两组患者一般资料比较未见显著性差异（P＞0．05），具有可比性，详见表1。

表1 两组患者一般资料比较[例（%）]

1．2 治疗方法

两组患者均进行饮食控制与运动干预，并在此基础上给予人工促排卵治疗并性生活指导。治疗组于月经周期第5天开始口服雌醇环丙孕酮片(商品名达英-35，德国拜耳医药保健品公司，国药准字为 H20090503)，每次1片，每日1次，连服21 d停药，待撤退性出血第5天开始下1周期治疗，共治疗24周或6个月经周期；同时服用盐酸吡格列酮片（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字为H20040631，规格为每片15 mg)，每日1片；同期给予克罗米芬胶囊（上海衡山药业有限公司，国药准字为H31021107，规格为每粒50 mg）促排卵治疗，每日1粒，连服5 d。对照组仅在服用克罗米芬胶囊基础上，口服雌醇环丙孕酮片治疗。

1．3 观察指标

激素水平：于治疗前与治疗24周后当月月经或撤药性出血第2至 4天取患者空腹静脉血，检测血清睾酮（T）、黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）水平，T检测采用放射免疫法，LH及FSH检测采用电化学发光法。

HOMA-IR：另取静脉血，测定血清胰岛素（FIN，化学发光法）与空腹血糖(FBG，葡萄糖氧化酶法)，并通过公式(FIN× FBG)／22．5计算HOMA-IR，且不低于2．77判为胰岛素抵抗[4]。

排卵周期数：经阴道B超监测卵泡发育情况，若平均直径≥16 mm的卵泡数目超过4个或使用促排卵药至周期20 d仍无优势卵泡发育，判定为周期取消[5]。

1．4 统计学处理

数据处理采用 SPSS 19．0软件。定量数据用均数 ±标准差（±s）表示，定性数据采用构成比[例（%）]表示，定量数据组间比较采用两样本 u检验，定性数据构成比的比较采用χ2检验，单项有序列联表数据比较采用 Mann-Whitney U秩和检验。P＜0．05表示差别有统计学意义。

2 结果

结果见表2和表3。治疗过程中，观察组有4例出现卵巢过度刺激综合征（OHSS）症状，有4例出现低血糖症状，5例伴胃肠道反应；对照组有15例出现OHSS症状，4例伴胃肠道不适。两组上述症状均自行耐受，未影响服药治疗，不良反应发生率分别为23．64%和38．00%，差异无统计学意义（χ2=2．550，P=0．110）。

表2 两组治疗24周后激素水平与胰岛素抵抗指数比较

表3 两组患者治疗后促排卵及妊娠情况比较[例（%）]

3 讨论

PCOS患者中50% ～80%存在胰岛素抵抗(IR)，王春霞等[6]报道中HOMA-IR值不低于2．77的比例为64．8%，IR是PCOS卵巢功能障碍病理基础之一。IR导致的高胰岛素血症对生殖功能的影响表现为，胰岛素能促进雄性激素的合成，卵巢内雄性激素水平升高直接导致卵泡发育和排卵异常，并导致闭锁卵泡而使卵巢呈多囊性改变；通过胰岛素受体直接作用于卵巢的卵泡颗粒细胞，抑制卵泡成熟；协同甾体激素调节子宫内膜的增殖、分化和蜕膜化，导致黄体功能不全与子宫内膜容受性降低，增加早孕流产的风险[7]。目前，对PCOS排卵异常者的常规治疗方法是口服克罗米芬或注射重组人促性腺激素促排卵治疗，并予口服避孕药物降低雄激素水平。克罗米芬是临床应用促排卵的经典药物，但长期使用可导致子宫内膜变薄、宫颈黏液质量下降等不良反应。

达英-35是一种合成避孕药物，每片含2 mg醋酸环丙孕酮与0．035 mg炔雌醇，醋酸环丙孕酮可与双氢睾酮竞争双氢睾酮受体，抑制 5α-还原酶活性，从而减少下丘脑促性腺激素的生成，减少LH的合成分泌，降低血液中雄激素水平，促进月经周期的恢复；炔雌醇可升高血中性激素结合球蛋白(SHBG)水平，导致血游离睾酮下降，降低雄激素的分泌过多导致的多毛、痤疮等临床症状[8]。本试验结果显示，对照组治疗后 T，LH，LH／FSH及HOMA-IR明显下降，内分泌功能明显改善，排卵周期有所改善，有利于受孕。

PCOS伴IR不孕者联合应用达英-35和胰岛素增敏剂二甲双胍可明显改善内分泌失调，促排卵，提高妊娠率[9]。吡格列酮属第2代噻唑烷二酮类药物，为具有高度选择性的过氧化物酶体增殖因子激活受体 γ(PPAR-γ)激动剂。既往研究表明，吡格列酮通过促进脂肪肌细胞核内PPAR-γ活性，增强脂肪、肌肉和肝脏等组织细胞膜上胰岛素受体对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，间接降低雄性激素水平[10]；直接抑制甾体激素合成的关键限速酶，抑制卵巢和肾上腺的基础雄激素分泌[11]；单独使用吡格列酮可提高卵巢对重组人促性腺激素的反应性，诱发排卵[12]，并能增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜的容受性[13]，拮抗促排卵药克罗米芬导致的子宫内膜变薄而影响胚胎着床的副作用[14]。本试验结果表明，口服避孕药物达英-35基础上加服胰岛素增敏剂吡格列酮能进一步改善体内激素水平，为改善排卵打下基础。随访期间，治疗组排卵周期取消率、OHSS发生率均明显低于对照组，说明吡格列酮的使用在提高促排卵效果的同时，降低了促排卵药物的不良反应。不良反应方面，由于吡格列酮为胰岛素增敏剂，故可能会出现低血糖反应，吡格列酮在治疗糖尿病方面可增加水钠潴留与心脏负荷的风险[15]。但本试验中出现的不良反应均症状较轻，未影响服药治疗，但也要警惕长期用药对患者尤其是基础性心血管疾病患者带来的风险。

综上所述，在常规克罗米芬促排卵基础上，联合口服胰岛素增敏剂吡格列酮与避孕药物达英-35能进一步改善激素分泌，优化排卵，减轻卵巢过度刺激综合征的发生率，一定程度上提高妊娠几率。

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R969.4；R984

A

1006-4931(2015)05-0083-03

2014-10-27)