钙离子增敏剂的最新研究进展

朱芮仪

（1.河北医科大学，河北 石家庄 050017；2.河北省人民医院，河北 石家庄 050051）

钙离子增敏剂（Calcium Sensitizers）是近年来临床上新研发的一类用于治疗心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）的药物。目前，临床上常用的钙离子增敏剂主要包括左西孟旦、匹莫苯（pimobendan）、CGP-48506和盐酸椒苯酮胺(Piperphentonamine hydrochloride,PPTA)。药理学研究发现，钙离子增敏剂可作用于肌钙蛋白C（Troponin C,cTnC），并通过稳定cTnC中的开放结构使cTnC与钙离子的亲和力明显增强。LindertS[1]等的研究发现，钙离子增敏剂中的化学小分子可以与cTnC和肌钙蛋白I（cTnI）开关肽的接口相结合，稳定cTnC和cTnI的开放结构，从而增加cTnC和cTnI对钙离子的敏感性。LindertS[1]等使用溶液核磁滴定法分析新型的钙离子增敏剂4-[4-（2,5-二甲基苯）-1-哌嗪基]-3-吡啶诺林（nsc147866）与cTnC和ctnc-ctni147-163复合物的结合情况，结果显示，nsc147866可增加开关肽与cTnC的亲和力。加拿大学者Pinedasanabria SE[2]等在左西孟旦的基础上研发出了一种共价钙离子增敏剂i9。他们将i9注射到心肌细胞中，其目的是让i9与cTnc 相结合（结合的位置为cTnc 的C84处）。经NMR检查结果显示，i9在与cTnC结合后，可通过稳定cTnC的开放构象增强cTnC对钙离子的敏感性。上述研究结果说明，钙离子增敏剂的作用机制是通过稳定cTnC的开放结构来增强其对钙离子的亲和力和敏感性。本文对钙离子增敏剂的最新研究进展进行了论述。

1 钙离子增敏剂在治疗CHF方面的研究进展

1.1 钙离子增敏剂治疗CHF的效果比钙离子动员剂更好

强心苷、儿茶酚胺、磷酸二酯酶抑制剂可用于治疗CHF的正性肌力药物在临床上已经有几十年的历史。不过，上述药物都属于“钙动员”类药物，一旦使用不当就容易使心肌细胞内的钙含量增加，从而引起心肌损伤等并发症。为了提高正性肌力药物的使用安全性，近年来，临床上已经将正性肌力药物的作用原理由“钙动员”转变为“钙增敏”。Pollesello P[3]对CHF患者使用钙离子增敏剂和钙离子动员剂的临床数据进行对比后发现，CHF患者在使用钙离子增敏进行治疗时，由于不会因心肌细胞内钙含量增高而出现复杂的并发症，因此其使用钙离子增敏剂进行治疗的效果更好。

1.2 钙离子增敏剂具有改善心脏血流情况的作用

Giglioli C[4]等对31例使用利尿剂或进行超滤治疗后加用左西孟旦进行治疗的CHF患者进行了心脏血流情况的研究。他们使用压力记录分析法（PRAM）和微创监测系统对被研究者的收缩压、舒张压、平均动脉压、全身血管阻力（SVR）、心输出量、每搏量（SV）、dp/dt（max）、心脏循环效率（CCE）、心输出功率等指标进行监测和评估，结果显示，被研究者在加用左西孟旦后，其收缩压、舒张压、dp/dt、每搏动脉压和SVR等指标均显著降低，其心衰NYHA类体征明显减少。这说明，CHF患者在使用利尿剂或进行超滤治疗后加用左西孟旦进行治疗，可显著改善其心脏的血流情况。

1.3 钙离子增敏剂具有提高心功能的作用

有研究[5]发现，急性CHF患者在使用左西孟旦进行治疗后，其呼吸困难的症状会得到明显改善,其左心室射血分数会得到一定的提高,其氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的水平可下降30%以上。另有研究[6]发现，急性CHF患者在进行常规治疗的基础上加用左西孟旦，可使其左室舒张末容积和左室收缩末容积显著缩小，并会使其等容收缩期和缓慢射血期的心肌能量损耗显著减少。这说明，钙离子增敏剂具有提高心功能的作用。

1.4 使用钙离子增敏剂对CHF患者进行治疗不能降低其死亡率

Sakata Y[7]的研究发现，左西孟旦、匹莫苯等钙离子增敏剂虽然能够在不升高心肌细胞内钙离子浓度的情况下增加心肌的收缩力，但此类药物仍存在一定的心脏毒性。这些心脏毒性可损伤CHF患者的心肌细胞，加重其心律失常的症状。因此，CHF患者使用钙离子增敏剂进行治疗虽然能有效地改善其心功能，但无法有效地降低其死亡率。

2 钙离子增敏剂在其他方面应用的研究进展

2.1 在进行心脏外科手术的围手术期内给患者使用钙离子增敏剂可提高其手术的效果

在过去的15年，左西孟旦、匹莫苯等钙离子增敏剂在治疗CHF以外的疾病方面也获得了广泛的应用。GuarracinoF[8]等人的研究发现，存在心功能损伤的患者在进行心脏外科手术的围手术期内使用左西孟旦进行治疗，可有效地提高其手术的效果。因此，左西孟旦已经成为接受心脏外科手术患者围手术期常用的正性肌力药。

2.2 左西孟旦可保护发生缺血再灌注损伤的组织和细胞

Brunner S N[9]等的研究发现，发生肝脏缺血再灌注损伤的患者在使用左西孟旦后，其肝脏中发生凋亡的蛋白Bcl-2和蛋白Bax其合成水平会明显升高。这说明，左西孟旦对发生缺血再灌注损伤的肝组织具有保护作用。另有研究发现，进行体外循环(CPB)手术后发生急性肺损伤(ALI)的实验用杂种犬在被单纯肺动脉灌注左西孟旦或静脉注射左西孟旦后，其体内丙二醛（MDA）的含量会明显减少，超氧化物歧化酶（SOD）的活性会明显增强。这说明，左西孟旦对发生缺血再灌注损伤的肺组织具有保护作用[10]。

2.3 PPTA具有减少细胞凋亡、拮抗耳蜗缺血再灌注损伤的作用

PPTA是我国独立研发的一种钙离子增敏剂。此药已经获得了国内外的多项发明专利权。实验表明，PPTA具有增加肌钙蛋白与Ca2+的亲和力、抗心肌缺血、抗缺血再灌注损伤、开放对钙敏感的钾通道、促进Na离子通道失活等作用。樊鸿浩[11]进行的大鼠实验表明，PPTA可保护离体脑缺血模型糖氧剥夺（OGD）模型中损伤的PC-12细胞,降低PC-12细胞中LDH、iNOS、bax/bcl-2的比值，影响PC-12细胞中caspase-3的表达。此外，PPTA可通过抑制Caspase-1 mRNA的表达来减少细胞的凋亡，从而对发生缺血再灌注损伤的耳蜗起到保护作用。汪志伟[12]的研究发现，PPTA不仅具有保护受损心肌、增强心功能、降低心肌耗氧量的作用，还能通过增加SOD的活性和人体内谷胱甘肽（GSH）的含量起到保护脑神经、抑制缺血脑组织中Caspase-1 mRNA表达等作用。钙超载、自由基含量增加、缺血再灌注和细胞凋亡是引起耳蜗损伤的常见原因。一项豚鼠实验发现，正常豚鼠的耳蜗中几乎不存在凋亡的细胞。但当豚鼠的耳蜗发生缺血再灌注后，其耳蜗中凋亡的细胞就会明显增多。而此类豚鼠在使用PPTA进行治疗后，其耳蜗中凋亡细胞的数量会明显下降。吴剑[13]对缺血再灌注损伤所致的感音神经性耳聋患者进行了一项研究。他们在此类患者使用PPTA进行治疗后，使用超高效液相色谱和串联质谱对其耳蜗中PPTA的作用进行了分析，结果发现，PPTA具有抑制耳蜗组织中IL-1p和TNF-αmRNA表达和保护听力的作用。

3 结语

钙离子增敏剂是一种疗效较好的正性肌力药物。此药在用于治疗CHF时，具有扩张冠状动脉、提高心脏的供血量和供氧量、减轻心脏负荷、降低心肌耗氧量等作用。此外，钙离子增敏剂还具有保护发生缺血再灌注损伤的组织和细胞、减少细胞凋亡、拮抗耳蜗缺血再灌注损伤等作用。此类药物的副作用是可增加心脏舒张期的张力，在治疗用于CHF时无法降低CHF患者的死亡率。因此，临床上应尽快研发出具有特异性减少心肌舒张期张力作用的钙离子增敏剂，以降低CHF患者的死亡率。