心脏晚钠电流——慢性心力衰竭恶性心律失常防治的新靶点

张曼 综述 王礼琳 张进 审校

(1．昆明理工大学，云南 昆明 650550;2．云南省第一人民医院心血管内科，云南 昆明 650032)

慢性心力衰竭是大多数心血管疾病的终末阶段，预后较差，严重威胁患者生命。尽管慢性心力衰竭治疗近30年已有很大进展，但恶性心律失常导致的心脏性猝死仍然是其主要死亡原因之一。利用细胞膜片钳技术，多项研究均发现在心力衰竭患者和实验性犬心力衰竭模型中左心室晚钠电流(late sodium current，INaL)的明显增强。近年来研究证实，早后除极(early afterdepolarization，EAD)的发生与INaL的异常升高密切相关，后除极触发的异常电活动可能是临床上引起心律失常的重要机制之一［1］。因此，对INaL的电生理学特性及发生机制已引起了人们广泛关注。

1 INaL的概念

INaL是一种电压依赖式钠通道电流。正常情况下，心肌细胞除极时，钠通道开放，允许钠离子(Na+)顺着浓度梯度快速内流而形成“棘形”峰钠电流(peak INaT)，但钠通道开放时间只有几毫秒即迅速失活而关闭。钠通道失活不是瞬时整齐、立即完成的，而是缓慢失活，因而在复极的平台期遗留一个持续数百毫秒的、很小的内向电流，称为INaL。

1.1 INaL的形成机制

电压依赖式钠通道是由几个亚基构成的分子复合体，由SCN5A(也称Nav1.5)基因编码的核心成分α亚单位和SCN1B-4B 基因编码的辅助蛋白β 亚单位构成。但只有成孔的α 亚单位是维持钠通道功能和形成钠电流所必需，因而是钠电流的主要功能单位，而β亚单位通过和α 亚单位共同表达对钠通道功能产生影响，是钠电流密度的辅助亚基和调节器。有研究表明，成年犬心肌细胞SCN5A(Nav1.5)是INaL的重要贡献成分［2］。早期研究表明，心肌细胞离子通道基因突变引起遗传性心律失常LQT3，其机制可能是SCN5A基因突变导致α 亚单位功能下调，α 亚单位和β 亚单位在心脏中的相互作用被破坏，其结果是引起INaL的异常增强和恶性心律失常。但最近的研究发现，先前认为由SCN5A 编码的INaL中仅部分对于河豚毒素(TTX)敏感，另一部分对于TTX 不敏感［3］，这提示INaL可能存在两种成分，其中另一种成分，则可能是曾经在神经系统中发现的由SCN10A 基因编码的Nav1.8钠电流，现在发现它也存在于人类心脏［4-5］，可能与多种心律失常的发生有关［6-7］。

1.2 INaL的生理特性及其意义

与心室肌短暂内向INaT相比，INaL具有许多不同的特性:(1)INaL的振幅比其相邻的瞬时钠电流小，大约是INaT幅度的1%～3%;(2)持续时间长，衰减速度缓慢是INaL的另一个重要特征。INaL的持续时间一般可达到数百毫秒，有些实验可达到几秒，而且无电压依赖性失活;(3)在较低电位被激活。 －70 mV 开始激活，－50 mV 时50%激活。另外，此电流也能在正电位被观察到;(4)对钠通道阻滞剂更为敏感。用0.1 μmol 的TTX 即可阻断持续性钠电流，而短暂钠电流在此浓度几乎不受影响。+10 mV 时，TTX 对持续性钠电流不产生影响。同样，INaL对抗心律失常药利多卡因敏感性也比较高。

正常情况下，持续性钠电流被认为是一种基础电流，它参与突触电位的形成，参与维持动作电位平台期，并可增加细胞动作电位的节律性和可重复性，在不同的刺激频率下，它的阻断都会引起细胞膜超极化，明显缩短心室肌动作电位时程(APD)。

1.3 影响INaL的因素

病理情况下，钠通道快速开放后不完全性失活增强，即引起INaL的增强，表现为动作电位期间Na+流不断向细胞内流入，内向电流加大，使动作电位延长。引起INaL增强的病理学因素包括:(1)心肌细胞缺血缺氧时，细胞内持续性钠电流的幅度会增大。据文献报道，缺氧可增大心室肌细胞的INaL，加入一氧化氮合成酶抑制剂(L-硝基精氨酸甲酯)或还原剂(1，4-三硫代苏糖醇)之后，可使增大的INaL明显减小。说明缺氧条件下INaL增大的机制可能是此时心肌产生较多的一氧化氮通过氧化细胞膜上钠通道蛋白所致［8］。David等以全细胞记录技术记录到在缺氧状态下大鼠心室肌细胞中的持续性钠电流。实验观察到INaL通道的开放概率、其电压依赖性及通道活性均增加［9］。并且由于细胞内Na+增多，随之通过Na+-Ca2+交换导致细胞内Ca2+超载而缩短电位时程引起细胞损伤。此外，心肌缺血时，溶血磷脂酰胆碱可以快速聚集在心肌细胞，明显降低INaT，增加晚钠通道同步开放，增加持续性的INaL［10］。 (2)有4 种类型的先天性的长QT 综合征(LQTS)与其相关，包括 LQT3、LQT9、LQT10、LQT12。遗传性LQTS3 型SCN5A 基因突变使Na+通道失活延迟，INaL升高，导致APD 延长，心电图表现为QT 间期延长，易诱发EAD 及严重的室性心律失常如尖端扭转型室性心动过速。INaL增强可增加迟后除极(delay afterdepolarizations，DAD)、EAD 的发生，以及T波电交替的出现，这将增加心律失常的发生。(3)病理条件下离子通道发生重构:最近有关慢性心力衰竭时心律失常发生机制的研究中，对于INaL增强而出现的后除极给予了特别关注。既往和最近多项研究表明，心力衰竭时SCN5A 编码的核心成分α 亚单位在转录后水平减少，而β1亚单位不变，相对高表达的β1亚单位可能通过对α 亚单位的正向调节作用引起衰竭心肌中INaL异常升高［11］。新近，Mishra 等［12］的研究表明，在犬衰竭心肌中INaL异常增强，其机制可能是心肌中α 亚单位减少而β1亚单位相对增多而导致INaL增强。相反，人为用β1亚单位反义寡核苷酸沉默β1亚单位使β1亚单位对α 亚单位的正调控减弱而导致INaL的显著减少。以上这些研究结果均提示衰竭心肌中SCN5A 编码的核心成分α 亚单位在转录后水平减少，进而导致α 亚单位和β1亚单位的比例失调，β1亚单位对α 亚单位的正向调节作用增强而导致INaL异常升高。但是目前还不清楚衰竭心肌中SCN5A 编码的α 亚单位在转录后水平下降的具体机制。

2 慢性心力衰竭心室肌INaL参与后除极及恶性心律失常

后除极是指一次正常的动作电位之后发生的震荡性电位。根据后除极在动作电位时相中出现的早晚将后除极分为EAD 和DAD。EAD 的发生与INaL的异常升高密切相关，而DAD 的发生与钙超载和钙通道电流(ICaL)失调密切相关。衰竭心肌中的INaL较正常心肌明显增加，衰竭心肌复极时间较正常心肌明显延长。增加的INaL导致了Na+内流的增加和钠钙交换体活性的增强，结果引起钙超载。增加的INaL和钙超载分别导致了EAD 和DAD，EAD 和DAD 极易引发恶性心律失常包括尖端扭转型室性心动过速。近年来研究证实，后除极触发的异常电活动可能是临床上引起心律失常的重要机制之一，已引起了人们的广泛关注。

用细胞膜片钳技术，多项研究均发现在人心力衰竭病例和实验性犬心力衰竭模型中出现了左心室明显增强的INaL，这种改变对增加动作电位期间Na+的流入，延长APD，从而增加Ca2+的流入，以增强心肌细胞的收缩力具有积极的代偿意义。但由于INaL缓激活、缓失活的电生理特性使INaL持续心室复极的全过程，另外，在心室复极的平台期，当整个膜电流相对较小时，相对于外向K+电流而言，内向INaL就是一种去极化电流，衰竭心肌中少量增加的INaL就能显著延长APD，从而加剧心室跨壁复极离散度和EAD 的发生。而钠电流的增加和APD 的延长增加了钠泵的活性，增强了钠钙交换体的活性，以及L 型钙离子通道的Ca2+内流，结果导致钙超载和DAD 的发生。总之，衰竭心肌中异常升高的INaL导致复极时间的延长和复极离散度的增加引发了后除极和恶性心律失常包括尖端扭转型室性心动过速［13］。

3 INaL抑制剂

3.1 几种常用的INaL抑制剂

INaL抑制剂包括TTX、利多卡因、美西律、奎尼丁、胺碘酮和雷诺嗪等。几种药物对INaL的选择性、敏感性和作用机制均有差异。其中，雷诺嗪是对INaL选择性最高的药物。

与瞬时钠电流相比，较低浓度的TTX、利多卡因或奎尼丁便可阻断持续性钠电流。利多卡因和奎尼丁在临床治疗浓度可阻断INaL，而对INaT的影响极小，两者的差异在于利多卡因缩短动作电位平台期而奎尼丁延长平台期，这是因为后者对钾电流更大的抑制作用。

由于阻断INaT具有导致传导减慢或传导阻滞等致心律失常作用，所以使用高选择性阻断INaL而对INaT影响很小的药物非常重要。近年来，抗心绞痛药物雷诺嗪以其对INaL的高度选择性，成为研究者们的研究重点。

3.2 雷诺嗪抗心律失常的作用机制

雷诺嗪是一种新近开发的使用在临床实践中的抗心绞痛药物。实验模型［14］和临床报告［15］都表明雷诺嗪在抗心律失常方面存在很大的潜力，例如在缺血和药物引起的或者LQTS 的治疗方面。雷诺嗪抗心律失常效应是通过阻断INaL实现的［16］。据报道，雷诺嗪能够抑制缺血导致的心室颤动［17］。另有报道指出，低浓度的雷诺嗪(10 μmol/L)能够有效抑制过氧化氢导致的大鼠心室颤动，因为过氧化氢能够增强INaL，而雷诺嗪对INaL的抑制可能是其抑制心室颤动的主要原因［18］。在MERLIN-TIMI 36 研究中，雷诺嗪能够显著抑制6 560 例急性非ST 段抬高型心肌梗死患者室性心动过速(＞8 次/min)的发生率［19］。雷诺嗪主要作用于失活态，随着刺激频率的加快和通道结合率上升，其阻滞作用加强，所以雷诺嗪存在频率依赖性和使用依赖性［20］。单细胞INaL研究表明，INaL的幅度在心率慢时比心率快时明显增大，刺激频率增加时，随心搏次数增加，INaL的幅度迅速衰减，大约10 s 后进入平台期，选择性阻断INaLTTX(1 μmol/L)和雷诺嗪(10 μmol/L)选择性地阻断心肌细胞INaL，提示INaL的频率依赖性是APD/QT 间期反向频率依赖性的基础。INaL的阻断可以缩小APD/QT 间期的延长及逐搏变异性的反向频率依赖性，因此，雷诺嗪可能用来治疗与缓慢心率、长间歇和心脏停博相关的室性心律失常。

雷诺嗪对心房选择性较大，为快速结合、快速解离的药物。雷诺嗪能抑制心房肌细胞内的INaT，从而增加后复极，减缓传导速度和降低舒张的阈值。目前对心房肌细胞INaL的作用机制研究较少。心房肌细胞和心室肌细胞的INaT与INaL的一般特性相似。但是存在房室之间的差异。心房细胞比心室肌细胞的INaT密度高很多，且具有更加极化的静息膜电位，钠通道的可利用度较低［21］。选择性INaL抑制剂雷诺嗪可以阻断INaT而发挥抗心房颤动作用，其抗心房颤动的电生理基础主要是降低频率依赖的兴奋性，延长复极后不应期，从而延长有效不应期，降低心房内传导时间、心房最大可激动频率、心房颤动发生率和心房颤动的负荷。雷诺嗪在有效抑制心房INaT的浓度时(5～10 μmol/L)可导致一个显著的频率依赖性的兴奋性抑制和复极后不应期延长，并能有效预防和终止心房颤动。

4 结束语

综上所述，恶性心律失常是慢性心力衰竭患者的主要死亡方式。INaL异常增强是衰竭心肌发生后除极和恶性心律失常的重要机制，为防治恶性心律失常提供了新的靶点和方向。选择性INaL抑制剂(雷诺嗪)在治疗浓度下不阻断心室肌细胞的快钠电流也不延长或轻度延长APD，在治疗复极异常相关的室性心律失常时显示出比传统抗心律失常药物更安全、更有效的优越性。且选择性INaL抑制剂(雷诺嗪)对房性和室性心律失常均有效，因而心脏INaL抑制剂的研究和应用可能是未来抗心律失常药物新的研究方向。

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