Brugada综合征遗传学若干进展

潘洁 姚文亮 胡康新 综述

(南昌市医学科学研究所，江西 南昌 330001)

Brugada 综合征为一罕见的遗传性致心律失常性疾病，显示右心室导联(V1～V2)ST 段抬高≥2 mV 与T 波倒置，而心脏结构正常，易罹心室颤动和心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)。1992年由Brugada P和Brugada J 发现为一种新的心律失常病种;1998年确认SCN5A 为Brugada 综合征第一个致病基因后［1～3］，才了解Brugada 综合征为常染色体显性遗传伴有不完全外显。

1 Brugada 综合征的研究回顾［1］

从1998年至2008年，已发现6 个基因(2008年报道4 个)突变与Brugada 综合征有关。第一个为Brugada 综合征家庭发生SCN5A 隐蔽性拼接位点激活的基因内突变所致钠通道功能缺失。SCN5A IV 区内S2 和S3节段拼接位点缺失引起钠通道(Nav1.5)所带的电流功能缺失。SCN5A 启动子多态性可能和Brugada 综合症在亚洲人群流行有关，SCN5A 启动子排序确定22%亚洲病人等位基因频率近乎完全连结失衡;第二个位点在常染色体3［1］(它与SCN5A 相似但又不同)，已被连结到Brugada 综合症大家族、伴有进行性传导疾病综合征上，此基因被称之为甘油-3-磷酸脱氢酶样基因(GPD1L)，GPD1L 突变至少部分由细胞膜交通缺陷所致。以后报告了第三个和第四个基因，α1子单位(CACNA1C)β 子单位(CACNB2b)。心脏钙通道α 和β 子单位突变常伴发家族性SCD 综合征。见附表［1］。

表1 Brugada 综合征的遗传学基础

2 Brugada 综合征近3年研究状况

2.1 2013年研究进展［4］

Hsiao 等［4］在复习离子通道病时也着力系统地提到了Brugada 综合征的遗传学方面。他们报道，在Brugada 综合征患者已确认为11 个基因突变。这些突变许多位于SCN5A(编码Nav1.5)、SCN1B 和SCN3B(编码心脏钠通道b 子单位)或者在GPD1L 和MOG1(涉及到Nav1.5 到细胞膜交通)，所有这些突变均引起Nav1.5 功能缺失，由此减少INa。其他的突变分别位于CACN1C、CACNB2b 和CACNA2D1(它们分别编码Cav1.2 的a1、b2b 和a2d1 子单位)，从而引起L 型钙电流(ICaL)减少、KCNE3 (编码几个钾通道的MiRP2、a 和b 子单位)和KCNJ8(编码ATP-敏感的钾通道)。总之，SCN5A 突变占大约20%Brugada 综合征患者;其他基因突变只占10%患者;剩下70%Brugada 综合征患者未发现肯定的遗传学背景。这是2013年的状况。

2.2 2014年研究进展

Brugada 等［3］透露文献至2014年已发表16 个基因(SCN5A、GPD1L、SCN1B、SCN2B、SCN3B、RANGRF、SLM4P、KCNE3、KCNJ8、KCNE4、KCNE5、KCND3、CACNA1C、CACNB2b、CACNA2D1 和TPPM4)350 个突变。这些基因分别编码心脏钠、钾和钙通道以及在这些通道交通或调节中被涉及的基因。尽管基因数目高，它们只占大约35%Brugada 综合征患者的遗传原因，而SCN5A 基因突变却近似30%，其他基因突变总共只占大约5%的Brugada 综合征患者，而剩下65%Brugada综合征患者查不出遗传源。由此看来，2014年1年关于Brugada 综合征的遗传学研究的成果是相当可观的;致病基因比2013年多发现5 个，而找不出遗传源的Brugada 综合征比2013年又减少了5%。基因筛查有几个因素可解释没有遗传源的Brugada 综合征患者，例如在SCN5A 已报道复制数目变化，另外，引起Brugada 综合征致病突变可能位于迄今未被发现的基因内。Brugada 综合征可能和外遗传因子有关;主要为DNA 甲基化、翻译后修饰和RNA 机制，所有这些因子至少部分地解释Brugada 综合征轻度不完全外显和变化不定的表达特征。

2.3 2015年第一个季度报道的研究进展

2.3.1 SCN10A 基因

Behr 等［5］研究156 例有症状的高加索SCN5A 负显性Brugada 综合征患者。已确认7 个候选基因(SCN10A、Handl、PLN、Casq2、TKT、TBX3 和TBX5)在49 例有变异型，18 例是少见的(MAF 1%)和非同义的，其中11 例多半为SCN10A，预测它有致病性，共分离表明，4/7 例携带最新变异型先证者是可能的，只有1 例在SCN10A 内有V/G1299A，不显示共分离，然而SCN10A 内单核苷酸多态性(SNP)V1073 与Brugada综合征密切相关。在SCN10A 常见的变异型V1073、A1073 和罕见的变异型A200V 和1671V 进行了电压钳试验，与祖先的等位基因A1073(rs795970)比较，钠内向电流(INa)峰值显著减少。他们结论为，在筛查的QRS 波群相关基因(包括SCN10A)罕见的变异型，大部分不引起SCN10A 负显性Brugada 综合征。常见的SNP、SCN10A、V1073 与Brugada 综合征密切相关，并证实Nav1.8 功能缺失。

2.3.2 基因编码变异负荷

la Souamec 等［6］(2014)在一大组Brugada 综合征患者测定心律失常-敏感基因罕见的编码变异负荷。他们用定制的装备来捕获和测序45 例以前报道过的心律失常-敏感基因的编码区，通过应用负荷试验，只在SCN5A 观察到大量的编码变异(微小等位基因频率＜0.1%)，20.9%Brugada 综合征患者和24%对照者都携带有少见的编码变异，而在任何其他心律失常-敏感基因(包括SCN10A 和CACNA1C)未见大量编码变异。这些结果指出，除了SCN5A 外，在以前报道过的心律失常-敏感基因内罕见的编码变异将不太可能和欧洲血统人群发生Brugada 综合征显著相关。在分子诊断情况下，解释遗传变异时应加倍谨慎，因在同样多的患者与对照者之间观察到以前报道过的Brugada 综合征-敏感基因的编码变异。

2.3.3 发现SCN5A 内新的遗传变异型

Saber 等［7］报道已提出至少17 个基因连结到Brugada 综合征患者，虽然最近的发现揭示其多基因背景。他们在一个爱尔兰大家庭内Brugada 综合征患者发现SCN5A 内携带新的遗传变异型(p.P1506S)，从其临床、遗传学和表达研究结果观察到可用性曲线超极化移动、激活曲线除极移动以及促进快速失活过程。这些突变诱导的变化引起Nav1.5 功能缺失，如此看来，p.P1506S 变异型是致病的，另外级联家庭筛选发现Brugada 综合征家庭成员不携带p.P1506S 突变。另外在下一代排序分析表明，在SCN5A-阴性患者KCNH2 基因内p.R25W 突变。这些发现澄清了在这个家庭出现的复杂的遗传学背景以及新的SCN5A遗传变异型可能的致病角色。Uzieblo-Zyczkowska等［8］在6 例波兰阿义马林激惹试验阳性Brugada 综合征家患者的SCN5A 遗传学检查显示，6 种已知的多态型，8 个新的SNP 变异型位于外显子，12 例新的SNP位于内含子，位于SCN5A 基因外显子内的新的SNP中3 个影响到蛋白序列。

3 SCN5A 基因新发现的突变

Hsuch 等［9］在中国台湾报道3 个新的SCN5A 突变，即p.1848fs、p.R965C 和p.1876insM。p.1848fs 突变不产生INa后2 个突变产生具有平稳状态失活通道移向负电位(分别为19.4 mV 和8.5 mV)及较慢恢复时间。p.1876insM 平稳激活改变，移向正电位(7.69 mV)。他们认为，和Brugada 综合征相关的SNC5A 通道缺陷可能是不同的，但均引起INa减少。Zeng 等［10］在中国一个汉族家庭发现位于IV 区第4 节段(DIVS4)发现了显性错义突变(R1629Q)，从先证者DNA用SCN5A 直接排序确认了此突变。在表达R1629Q通道细胞确认了平稳状态失活曲线超极化移动，R1629Q 通道表现中间失活加强和从失活恢复时间延长。该研究显示，R1629Q 突变由于改变通道电生理特征而致通道功能缺失。Tarrades 等［11］的资料表明，新的SCN5A 的1890T 突变位于Nav1.5 孔区内，引起肯定的通道功能缺失，由此看来，在先证者观察到的Brugada 综合征表型最可能由于这种突变。Antzelevitch 等［1］报道2 个杂合子错义突变在SCN5A 的附加作用;p336L 在SCN5A 突变产生INa减少，反之在I1620V 突变则终止INa，只有同时携带这2 个突变的先证者才显示Brugada 综合征表型，其中任何1 种突变单独出现均不能在先证者父亲或女儿产生临床表型。Saber 等［12］发现SCN5A 基因已知的delKPQ1505-1507 突变不仅表现长QT 综合征表型，也有些这种突变的携带者同时出现长QT 综合征和Brugada 综合征(联合表型)，这种重叠表型具有心脏性猝死的高度危险。Zakaliazminskaia 等［13］报道25 例俄罗斯Brugada综合征患者，在24 例先证者有7 例发现SCN5A 基因罕见的遗传学变异型，2 个变异型罹及蛋白拼接(eIVS16DS-5A ＞G 和cIVS24A+1G ＞A)、3 个错义突变(p.Y87C、p.R93H、p.S1787N)、1 例框内缺失(inframe deletion)p.del 18481、1 例无义突变pE553X。

4 SCN1B 和SCN3B 基因

迄今为止共有17 个基因连结到Brugada 综合征［7］，除了SCN5A 为众所周知外，上面又已介绍了SCN10A 和GPD1L，其余14 个基因仅能介绍SCN1B和SCN3B，其余基因文献介绍不详。Ricci 等［14］研究了SCN1B，它编码电压门控的钠通道，β1 子单位及它的可溶性β1b 异构型。他们发现SCN1B 突变已伴发Brugada 综合征和其他心律失常、家族性癫痫。他们分析了145 例SCN5A-阴性患者的SCN1B 的外显子3A 和非翻译区序列(3UTR)，他们发现了2 个新的SCN1B 变异型。他们的发现有助于较多地证明SCN1B 变异型发生于Brugada 综合征。

Ishikawa 等［15］研究总共181 例Brugada 综合征患者，他们均无SCN5A 突变，在3 例日本人中确认了SCN3B 突变(Val750lle)。SCN3B 突变损害Nav1.5 的胞浆交通、INa显著减少。他们认为 SCN3B 的Val110lle 突变为日本SCN5A 阴性的Brugada 综合征患者比较常见的原因，因为Nav1.5 细胞表面表达缺失而致NaI 减少。Hu 等［16］支持这样一种假设，即SCN3B 可导致Nav1.5 蛋白运输功能表达缺失，引起钠通道电流减少，表现Brugada 综合征临床表型。

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