双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移患者的临床病理特征及预后分析*

2015-02-20谢晓娟王忱贾勇圣刘晓东佟仲生

中国肿瘤临床 2015年23期

谢晓娟王忱贾勇圣刘晓东佟仲生

·临床研究与应用·

谢晓娟王忱贾勇圣刘晓东佟仲生

目的：探讨乳腺癌骨转移患者的临床、病理、治疗及预后因素。方法：收集2005年1月至2013年4月天津医科大学肿瘤医院收治的183例至少接受6个月双膦酸盐治疗的乳腺癌骨转移患者的临床资料，根据双膦酸盐类型分为帕米膦酸二钠组、唑来膦酸组及帕米膦酸二钠序贯唑来膦酸组，探讨骨转移的特点、骨相关事件（skeletal-related events，SREs）、治疗及预后特征。结果：胸椎和肋骨为骨转移的常见转移部位，骨转移至发生首次SREs的中位时间为4.2个月，51.9%（95/183）患者发生SREs，累计SREs事件数达167次，其中110次（65.9%）发生在骨转移后1年内，SREs类型以骨放疗为主。患者在不同双膦酸盐药物组的SREs发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。183例患者骨转移后的中位生存期为43.1个月，激素受体状态、无病生存期、是否合并内脏转移及脊柱转移与否是乳腺癌骨转移患者的独立预后因素（P＜0.05）。结论：胸椎和肋骨是乳腺癌骨转移的常见转移部位，SREs主要发生在骨转移后1年内并以骨放疗为主。激素受体阴性、无病生存期短、合并内脏及脊柱转移是影响乳腺癌患者骨转移不良预后的独立因素。

乳腺癌骨转移骨相关事件双膦酸盐预后

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在女性肿瘤中已位居第一位［1］，发生远处转移是患者死亡的重要原因。骨转移是晚期乳腺癌的常见转移部位，最终约70%晚期乳腺癌患者发生骨转移［2］。骨转移可导致一系列骨相关事件（skeletal-related events，SREs）的发生，严重影响患者的生存质量，甚至可导致死亡［3］。双膦酸盐是乳腺癌骨转移的标准治疗方法，研究表明双膦酸盐能够降低SREs的发生风险，减轻骨转移引起的骨痛，治疗骨转移引起的高钙血症［4］。尽管积极治疗，骨转移患者的中位生存期只有2～3年［5］。本研究通过回顾性分析183例乳腺癌骨转移患者的临床病理特征及预后，为临床个体化治疗提供更多的理论依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例选择收集2005年1月至2013年4月天津医科大学肿瘤医院收治的183例乳腺癌骨转移患者的临床病理资料，患者至少存在一处骨转移病灶，且均有至少6个月的双膦酸盐治疗史。骨转移确诊均需经全身骨扫描检查及相应的影像学（X线、CT或MRI）证实。排除标准为合并其他恶性肿瘤病史及临床资料不完整者。

1.1.2 相应定义及观察指标雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）采用免疫组织化学方法检测，阳性细胞≥10%为阳性标准。人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）使用国际公认的AS⁃CO/CAP指南推荐的评分系统。HER-2免疫组织化学染色0或（+）被判定为阴性，（+++）被判定为阳性，（++）者采用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybrid⁃ization，FISH）进行验证。SREs包括病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗、骨手术及因骨转移造成的高钙血症。骨病变率（skeletal morbidity rate，SMR）为单位时间内，通常为1年，人均发生SREs的次数。

1.2 方法

1.2.1 治疗患者出现骨转移后均接受至少6个月的双膦酸盐类药物治疗，治疗方法为帕米膦酸二钠90 mg静脉滴注，每3～4周1次，或唑来膦酸4 mg静脉滴注，每3～4周1次。双膦酸盐的中位用药时间为22（6～63）个月。183例患者分为帕米膦酸二钠治疗组68例，唑来膦酸治疗组43例，帕米膦酸二钠序贯唑来膦酸组72例。

1.2.2 随访通过门诊、住院检查或电话询问方式进行随访，随访开始时间为确诊乳腺癌骨转移的时间，随访至患者死亡或截止日期至2015年4月。无病生存期（disease-free survival，DFS）是指从确诊乳腺癌开始至出现任何部位复发转移的时间，骨转移后总生存期（bone metastasis-overall survival，BM-OS）是指从确诊骨转移开始至任何原因死亡的时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行分析。各组数据间的比较采用检验，应用Kaplan-Meier法进行生存分析，单因素分析采用Log rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床病理特征

183例患者确诊乳腺癌的中位年龄为46（22～72）岁，确诊乳腺癌骨转移的中位年龄为50（25～78）岁。对于Ⅰ～Ⅲ期患者，DFS＜36个月者占45.5%（75/ 165），DFS≥36个月者占54.5%（90/165）。183例患者中10.9%（20/183）为单纯骨转移、73.2%（134/183）为骨转移合并内脏（肝、肺、脑）转移、15.8%（29/183）为骨转移合并非内脏转移（表1）。

2.2 骨转移发生时间及部位分布特点

全组患者的中位骨转移时间为确诊乳腺癌后42.3（0～244.9）个月，65.6%（120/183）患者骨转移发生在确诊乳腺癌之后的5年内，而7.1%（13/183）患者骨转移发生在确诊乳腺癌10年之后。骨转移最常发生在脊柱和胸部，尤其是胸椎和肋骨，分别占66.1%（121/183）和69.4%（127/183），其次为腰椎和骨盆，分别占58.5%（107/183）和51.9%（95/183），下肢、上肢及颅骨最少见。

2.3 SREs

51.9 %（95/183）患者在随访期间发生SREs，累计SREs事件数达167次，其中110次（65.9%）发生在骨转移后的1年内。SREs类型主要以骨放疗为主，占62.3%（104/167），其次为病理性骨折，占18.0%（30/ 167）。骨转移时间至发生首次SREs的中位时间为4.2（0～113.5）个月。14.2%（26/183）患者在发现骨转移的同时发生SREs，而45.9%（84/183）患者在双膦酸盐治疗后出现新的SREs。对双膦酸盐治疗时间≥2年的84例患者的亚组分析中，第1年的SREs发生率为42.9%（36/84）、SMR为0.65，第2年的SREs发生率为22.6%（19/84）、SMR为0.26，2年后的SREs发生率为17.9%（15/84）、SMR为0.27，结果显示双膦酸盐治疗1年后SREs的发生率明显减少。在排除使用双膦酸盐药物前已发生的SREs，帕米膦酸二钠组SREs发生率为36.8%（25/68）、唑来膦酸组为51.2%（22/43）、帕米膦酸二钠序贯唑来膦酸组为51.4%（37/72），三组患者治疗后的SREs发生率差异无统计学差异（P=0.162）。三组患者用药后各种类型SREs发生率的比较见表2。

2.4 预后

全组患者的中位BM-OS为43.1个月，3及5年的生存率分别为58.9%及39.1%。激素受体阳性和阴性患者的中位BM-OS分别为49.7和25.7个月，激素受体阳性患者的中位BM-OS明显优于阴性患者（图1A，P＜0.05），无内脏及脊柱骨转移患者的预后明显优于合并内脏及脊柱骨转移的患者（图1B、C，P＜0.05）。DFS≥36个月及DFS＜36个月患者的中位BM-OS分别为55.3及33.6个月，DFS较长（≥36个月）患者的预后明显好于DFS较短（＜36个月）者（图1D，P＜0.05）。单因素分析显示，淋巴结转移情况、临床分期、激素受体状态、DFS、是否合并内脏转移、脊柱转移与否均与乳腺癌骨转移患者的预后相关（表3，P＜0.05）。多因素分析显示，激素受体状态、DFS、是否合并内脏转移、脊柱转移与否是乳腺癌骨转移患者的独立预后因素（表4，P＜0.05）。

表1 183例患者的临床病理特征例（%）Table 1 Clinicopathological characteristics of 183 patientsn（%）

表2 不同双膦酸盐药物组各种类型SREs发生率的比较Table 2 Comparison of SREs incidence caused by each type of bisphosphonates

图1 乳腺癌骨转移患者不同激素受体状态、内脏转移、脊柱转移及DFS的生存比较Figure 1 Comparison of BM-OS in different ER and/or PR statuses，visceral and vertebral metastases，and DFS among breast cancer patients with bone metastases

表3 183例乳腺癌骨转移患者预后的单因素分析Table 3 Univariate analyses of prognosis in 183 patients with bone metastatic breast cancer

表3 183例乳腺癌骨转移患者预后的单因素分析（续表3）Table 3 Univariate analyses of prognosis in 183 patients with bone metastatic breast cancer（continued table 3）

表4 乳腺癌骨转移患者预后的多因素分析Table 4 Multivariate analyses of prognosis in 183 patients with bone metastatic breast cancer

3 讨论

近年来，我国乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，且发病年龄较西方欧美国家有年轻化的趋势，发病高发年龄为45～55岁［6］，本研究中患者诊断为乳腺癌时的中位年龄为46岁，与文献报道相似。有文献报道24%～60%乳腺癌患者最终会发生转移［7］，而约70%晚期患者最终会发生骨转移［2］，其中50%以上的患者以骨为首发转移部位［8］，本研究71.0%（130/183）患者以骨为首发转移部位，较文献报道的比例高，考虑可能与本研究中激素受体阳性乳腺癌患者比例较高（占80.9%）有关，文献报道乳腺癌骨转移更易发生于激素受体阳性者［9］。在晚期乳腺癌患者中，单纯骨转移为17%～37%［10］，而本研究中仅10.9%患者为单纯骨转移。

乳腺癌患者手术至骨转移的中位时间为30～33个月［11］，本研究中患者的中位骨转移时间为确诊乳腺癌后42.3个月，长于文献报道数据。分析其原因可能为：1）本研究中激素受体阳性的乳腺癌患者所占比例较大，文献报道激素受体阳性的乳腺癌患者复发风险较低，预后较好［12］；2）本研究样本量较小，选择性偏倚也可能是一个不可忽视的原因。乳腺癌骨转移为血行播散所致，癌细胞可转移至全身骨骼，本研究中骨转移最多发生在脊柱和胸部，尤其是胸椎和肋骨，与文献报道一致［10］。

发生SREs是恶性肿瘤骨转移的常见并发症，文献报道骨转移性乳腺癌患者SREs的发生率可达66.7%［7，11］，而本研究中51.9%（95/183）患者在随访期间发生了SREs，略低于文献报道，考虑可能与本研究入组的患者均使用双膦酸盐的时间≥6个月有关。研究表明，为预防SREs持续使用双膦酸盐时间少于6个月的疗效并不明显，只有使用6个月后才有显著疗效［13］。

目前临床常用的双膦酸盐为第2代帕米膦酸二钠和第3代唑来膦酸，大样本研究表明帕米膦酸二钠和唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移的疗效相当，但唑来膦酸在亚组分析中表现出较帕米膦酸二钠更佳的疗效［14］。本研究中帕米膦酸二钠组、唑来膦酸组及帕米膦酸二钠序贯唑来膦酸组三组间患者用药后的SREs发生率差异无统计学意义。

乳腺癌骨转移患者的中位生存期为24～36个月［5］，本研究的中位BM-OS为43.1个月，略长于该研究。分析考虑一方面可能与本研究中入组患者多为激素受体阳性、DFS较长有关，有报道发现激素受体阳性及较长的DFS是乳腺癌骨转移患者的预后良好因素［12］。另一方面，可能与本研究中患者均长期使用双膦酸盐治疗有关，研究发现双膦酸盐具有一定的抗肿瘤作用［15］。本研究行单因素生存分析发现，淋巴结转移情况、临床分期、激素受体状态、DFS、是否合并内脏转移、脊柱转移与否均与乳腺癌骨转移患者的预后相关。虽然，有研究还发现年龄、病理类型及发生SREs与患者的预后相关［5］，但本研究未见这些因素与患者预后相关。

综上所述，骨是晚期乳腺癌的常见转移部位，SREs是骨转移患者的常见并发症，激素受体状态、无病生存期、是否合并内脏转移及脊柱转移与否是乳腺癌骨转移患者的独立预后因素。

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（2015-09-11收稿）

（2015-11-23修回）

Analysis of clinicopathological features and prognostic factors in bisphosphonate-treated breast cancer patients with bone metastasis

Xiaojuan XIE,Chen WANG,Yongsheng JIA,Xiaodong LIU,Zhongheng TONG

Correspondence to：Zhongsheng TONG;E-mail:tongzhongsheng@tjmuch.com

Department of Breast Oncology,Tianjin Medical University Cancer Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy(Ministry of Education),Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

Objective:To analyze the clinicopathological characteristics of breast cancer patients with bone metastasis and determine the features of metastasis and treatment,as well as the prognostic factors in these patients.Methods:The clinical and pathological features of 183 bone metastatic advanced breast cancer patients who had received bisphosphonates(BPs)for≥6 months between January 2005 and April 2013 in our hospital were retrospectively analyzed.The features of bone metastasis,skeletal-related events(SREs),and characteristics of treatment and prognostic factors were also studied.On the basis of the BP type,patients were divided into three groups with pamidronate, zoledronate,or pamidronate sequential zoledronate therapies.Results:Thoracic vertebrae and ribs were the most common sites of bone metastases.The median time from bone metastasis to the occurrence of first SRE was 4.2 months.SREs occurred in 51.9%(95/183)of the patients,in which the accumulative total number of SREs was 167 times.Out of the total 167 times,110 occurred 1 year after bone metastasis, and bone irradiation ranked first among the therapies for SREs.The incidence rates of SREs after treatments with different BPs were compared, and no statistical difference was found among the three groups(P＞0.05).The median overall survival after bone metastases of all the 183 patients was 43.1 months.In a multivariate analysis,the hormone receptor status,disease-free survival,and visceral and vertebral metastases were the independent predictors for the survival of bone metastatic breast cancer patients(P＜0.05).Conclusion:Thoracic vertebrae and ribs were the most common sites of bone metastases in breast cancer patients.SREs mainly occurred 1 year after bone metastases,and bone irradiation was the main therapy for SREs.The negative hormone receptor status,short disease-free survival,and visceral and vertebral metastases were independent factors of poor prognosis for the survival of bone metastatic breast cancer patients.

breast cancer,bone metastasis,skeletal-related events,bisphosphonates,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.23.006