术前NLR PLR与乳腺癌预后的相关性

2015-02-20朴美慈金仁顺

中国肿瘤临床 2015年23期

朴美慈金仁顺

·临床研究与应用·

术前NLR PLR与乳腺癌预后的相关性

朴美慈金仁顺

目的：研究外周血中中性粒细胞和淋巴细胞绝对值的比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板和淋巴细胞绝对值的比值（platelet to lymphocyteratio ratio，PLR）与乳腺癌预后的相关性。方法：收集2011年1月至2014年12月延边大学附属医院316例行乳腺癌根治术患者的临床病理资料，分析NLR、PLR与乳腺癌TNM分期、雌激素受体、HER-2及三阴性乳腺癌之间的关系。结果：NLR与乳腺癌TNM分期之间有相关性（P＜0.05）、与乳腺癌雌激素受体、HER-2及三阴性乳腺癌之间无相关性（P＞0.05），PLR与乳腺癌TNM分期及雌激素受体、HER-2及三阴性乳腺癌之间均无相关性（P＞0.05）。结论：术前NLR水平作为全身炎症反应的指标可有效预测乳腺癌的预后。

乳腺癌预后 NLR PLR

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在女性恶性肿瘤中位居第一位［1］。肿瘤的进展不仅取决于其特征，同时还与机体的反应相关。慢性炎症在肿瘤发生发展中的作用受到广泛关注，其中中性粒细胞和淋巴细胞绝对值的比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板和淋巴细胞绝对值的比值（platelet to lymphocyteratio ratio，PLR）、血浆白蛋白等作为评价恶性肿瘤预后的因素受到越来越多的重视［2-3］。随着乳腺癌分子病理和个体化治疗的发展，乳腺癌死亡率较前有所下降。乳腺癌TNM分期、雌激素受体、HER-2、Ki-67等已是判断乳腺癌预后的重要因素。本研究旨在探讨术前NLR、PLR与乳腺癌TNM分期、雌激素受体、HER-2及三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）之间的关系，评估NLR、PLR是否可作为乳腺癌预后的指标，为临床治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 材料

收集2011年1月至2014年12月延边大学附属医院316例行乳腺癌根治术患者为研究对象。患者均有完整的病理学资料，包括肿瘤大小、区域淋巴结及远处转移情况、雌、孕激素受体及HER-2表达状况、乳腺癌TNM分期。入选条件：术前均未行放、化疗及内分泌治疗，术后无病生存期（disease free sur⁃vival，DFS）≥6个月。排除条件：随访时间≤12个月、多发肿瘤、术前有急性损伤、急慢性炎症、血液系统疾病等影响血常规变化的基础疾病，术前无本院血常规资料的病例。同时收集62例乳腺良性增生病变患者的术前NLR、PLR及肿物大小资料，排除双侧及单侧多发的乳腺良性增生病变。

1.2 方法

1.2.1 血常规分析收集316例乳腺癌及62例乳腺良性增生病变患者术前1周之内外周静脉血，Sysmex XE-2100/XN-1000全自动血液分析仪（日本Sysmex公司）检测外周血中的中性粒细胞、淋巴细胞和血小板，计算NLR与PLR。

1.2.2 免疫组织化学检测按照免疫组织化学检测的标准化步骤及判读标准，评估整张切片中阳性染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞比例，对316例乳腺癌的ER、PR、HER-2受体进行判读。雌、孕激素受体阴性：阳性率＜1%、肿瘤细胞核呈现不同程度的着色或完全无着色；阳性：阳性率≥1%、肿瘤细胞核呈现不同程度的着色；未行雌、孕激素受体检测为不详。HER-2受体（+++）：阳性率＞10%、浸润性癌细胞呈现强、完整、均匀的细胞膜染色，其余表达为阴性（-）或不详。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行分析。采用χ2检验分析比较分类变量之间的差异，同时采用Fish⁃ers's精准检验进行分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌患者血常规及临床病理资料

根据乳腺肿瘤WHO分类（2012年）评定标准，ER、PR、HER-2均按照《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南（2015年版）》和《乳腺癌HER-2检测指南（2014年版）》进行检测，采用美国癌症联合会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）发表的TNM分期系统。316例乳腺癌患者中ER阴性者为105例，HER-2阳性者为57例。术前NLR中位值为1.60，PLR中位值为106.40（表1，2）。

2.2 NLR、PLR最佳临界值与临床病理因素之间关系

以NLR与PLR的中位值作为预测乳腺癌预后的临界值，分析NLR、PLR与乳腺癌TNM分期、雌激素受体、HER-2及三阴性乳腺癌之间的关系。结果显示NLR与乳腺癌TNM分期之间有相关性（P=0.043），与雌激素受体、HER-2及三阴性乳腺癌之间之间无相关性（P＞0.05）；PLR与乳腺癌TNM分期、雌激素受体、HER-2及三阴性乳腺癌之间均无相关性（表3，P＞0.05）。

表1 316例乳腺癌患者血常规资料Table 1 Blood routine data of 316 patients with breast cancer

表2 316例乳腺癌患者临床病理资料例（%）Table 2 Clinicopathological data of 316 breast cancer patientsn（%）

表3 316例乳腺癌患者临床病理特征与NLR、PLR之间关系Table 3 Relationship among clinicopathological features，NLR and PLR in 316 cases of breast cancer

表3 316例乳腺癌患者临床病理特征与NLR、PLR之间关系（续表3）Table 3 Relationship among clinicopathological features，NLR and PLR in 316 cases of breast cancer（continued table 3）

2.3 术前NLR、PLR与乳腺良性增生病变患者之间关系

62例乳腺良性增生病变患者的肿物大小≤2 cm为32例、2～5 cm为27例、＞5 cm为3例，NLR中位值为1.61、PLR为105.40。分析术前NLR、PLR是否可以作为乳腺良性增生病变的预后指标，结果显示术前NLR、PLR与肿物大小之间无相关性（P=0.313、P=0.389）。

3 讨论

恶性肿瘤的进展及预后不仅与肿瘤的临床分期及分化程度相关，而且与恶性肿瘤引起的全身系统性炎症反应（systemic inflammatory response，SIR）等宿主因素密切相关。肿瘤进展导致组织破坏及崩解，引起非特异性炎症反应，炎症微环境中的炎症介质（趋化因子、细胞因子、生长因子）改变正常细胞内环境的稳定性，诱导细胞的异常增殖，并进一步趋化、聚集炎症细胞，产生更多的炎症介质，进而加剧这一过程。异常增殖细胞在炎症微环境中继续失控、持续增殖，又因其修复程序破坏，最终导致肿瘤基质和血管大量生成，促进肿瘤的生长、进展和转移［4］。持续的炎症状态建立了恶性肿瘤进展的微环境，同时恶性肿瘤又促进了炎症反应，炎症在恶性肿瘤的发生发展中起到非常重要的作用，并且两者相辅相成。SIR包含如C反应蛋白、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、血小板绝对值、白蛋白水平等多种标记物，其中NLR、PLR已得到越来越多的学者重视及认可。

中性粒细胞一方面产生活性氧和细胞因子杀伤肿瘤细胞；另一方面分泌大量的血管内皮生长因子（VEGF），高水平的VEGF与血管内皮细胞的特异性受体结合，刺激毛细血管增生，有助于肿瘤细胞的生长及转移［5］。淋巴细胞参与机体的免疫反应，刺激自然杀伤细胞（NK细胞），及巨噬细胞直接杀伤肿瘤细胞或释放一系列细胞因子激活免疫系统。淋巴细胞减少提示机体抗肿瘤免疫力下降，为肿瘤提供生长环境。同样血小板也是肿瘤相关的全身炎症反应指标，尤其是晚期肿瘤患者常伴血小板增多。血小板分泌PF4、TGF-β、VEGF等生长因子，刺激肿瘤分化，从而促进肿瘤的增殖。恶性肿瘤引起全身炎症反应，持续的炎症状态又建立了恶性肿瘤进展的微环境，形成一种恶性循环。随着肿瘤的发生进展，机体炎症与抗肿瘤之间失去平衡，体内中性粒细胞、血小板升高，淋巴细胞降低，NLR、PLR也随之增高。国内外许多学者对NLR、PLR与乳腺癌预后的相关性进行了研究。Azab等［6］对1 345例乳腺癌患者的NLR分析结果表明，NLR水平＞3.3时患者1年及5年死亡率分别为16%及44%，而NLR水平＜1.8时1年及5年的死亡率分别为0及13%，认为NLR是乳腺癌患者短期及长期死亡率的预测指标。Noh等［7］对442例乳腺癌患者的NLR水平分析结果发现，治疗前乳腺癌患者NLR水平升高其预后较差。Forget等［8］分析了357例早期乳腺癌患者的NLR，结果显示乳腺癌患者NLR水平≥3～4时与高复发危险和高死亡率相关。王腾等［9］分析了273例乳腺癌患者的术前NLR和PLR，结果证明治疗前NLR水平是影响乳腺癌患者术后生存独立预后因素。詹妍等［10］分析388例乳腺癌患者的NLR，结果发现术前高NLR水平是影响乳腺癌患者术后复发的独立危险因素，术前NLR水平＞4.39的乳腺癌患者预后不良［11-15］。本研究结果显示，NLR与乳腺癌TNM分期之间有相关性（P=0.043），PLR与乳腺癌TNM分期之间无相关性（P=0.239）。NLR、PLR与雌激素受体、HER-2及三阴性乳腺癌之间无相关性（P＞0.05）。NLR与PLR区别在于中性粒细胞和血小板的纳入，PLR与乳腺癌TNM分期之间无相关性，可能因恶性肿瘤进展过程中更多表现为中性粒细胞的增高，血小板在恶性肿瘤-SIR循环过程中的敏感性差，或因本研究标本量少等因素影响了判读结果。PLR对乳腺癌预后的预测价值有待进一步研究。

乳腺良性增生病变是发生在终末导管小叶单位的良性增生性病变，多数不是真性肿瘤，而是由于激素失调诱发的增生性疾病。主要表现为上皮和间质增生及化生性改变，不出现组织的破坏及崩解，较少引起机体炎症反应及免疫反应，因此乳腺良性增生病变术前的NLR、PLR与肿物大小之间差异无统计学意义（P=0.313、P=0.389）。

总之，术前NLR水平与乳腺癌预后具有相关性，即术前NLR水平越高，可能预示着乳腺癌的分化越差、分期越晚、预后也越差。术前检测NLR有助于为临床医生选择治疗方法提供参考，但在研究过程中发现NLR尚无明确的正常临界范围，需要进一步研究及统计大量数据，为临床提供准确、有意义的NLR临界范围。血常规是入院时必须常规检测的指标，具有获取方便，价格低廉等特点，可为乳腺癌患者提供方便的预后预测指标。

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（2015-08-26收稿）

（2015-12-02修回）

Correlation of preoperative neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio with prognosis of breast cancer

Meici PIAO,Renshun JIN

Correspondence to：Renshun JIN;E-mail:rsjin@163.com

Department of Pathology,TheAffiliated Hospital of Yanbian University,Yanji 133000,China.

Objective:To assess neutrophil to lymphocyte ratio(NLR)and platelet to lymphocyte ratio(PLR)in peripheral blood of breast cancer patients and to investigate their correlation with patient prognosis.Methods:Clinical data of 316 patients with breast cancer, who underwent radical mastectomy between December 2014 and January 2011 in TheAffiliated Hospital ofYanbian University were collected. Clinical and pathological data including NLR,PLR,TNM staging,ER,HER-2 and triple-negative breast cancer were analyzed.Results:There was a significant correlation(P＜0.05)between NLR and TNM staging in breast cancer.There was no significant correlation among NLR and the values of estrogen receptor(ER),HER-2 and triple negative breast cancer(P＞0.05).Also,there was no significant correlation among PLR and TNM staging,and the values of ER,HER-2 and triple-negative breast cancer(P＞0.05).Conclusion:NLR level before treatment,as an indicator of systemic inflammation,can effectively predict the prognosis of breast cancer.

breast cancer,prognosis,NLR,PLR

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.23.936